Рецепторы ace 2 что это
Вирус SARS-CoV-2 инфицирует клетки человека путем связывания своего S-белка с рецептором: ангиотензин-конвертирующим ферментом 2 (ACE2), эктомембранным интегрированным гликопротеином, массой 120 кДа, экспрессированным на поверхности клеток в легких, сердце, почках и кишечнике. Связывание SARS-коронавируса с ACE2 сопровождается слиянием вирусной и плазматической мембран, эндоцитозом и инфекцией клетки. Экспрессия ACE2 на клетках дыхательного эпителия важна для развития патологии при COVID-19. Инфекция обычно начинается в эпителии верхних дыхательных путей и распространяется затем на альвеолы в легких, при этом патологические процессы более выражены у пациентов с ослабленным иммунным ответом и сниженной способностью противодействовать распространению инфекции. COVID-19 обычно (у 80% пациентов) вызывает легкие симптомы, но у ряда пациентов встречаются тяжелые случаи заболевания, требующие госпитализации, интенсивной терапии и в некоторых ситуациях такие случаи ведут к смерти. Повышенная предрасположенность к осложнениям и смертность встречается у пациентов с сопутствующими заболеваниями, особенно у пациентов преклонного возраста или страдающих гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, хроническими заболеваниями легких и с ослабленным иммунитетом.
Вирус SARS-CoV-2 по многим характеристикам схож с вирусом SARS-CoV-1, который вызвал пандемию в 2002-2003 годах. Основные его особенности включают в себя приблизительно 80-ти процентную идентичность генома, спектр поражаемых тканей, смертность вследствие ОРДС и клеточный рецептор: ACE2. В сравнении с SARS-CoV-1, вирус SARS-CoV-2 имеет большее, приблизительно в 4 раза, сродство к ACE2. По причине их сходства информация о SARS-CoV-1 может помочь в развитии гипотез лечения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, включая подбор фармакологических средств, эффективных для клинического использования.
Уровень экспрессии ACE2 высок в паренхиме легких, особенно в пневмоцитах II типа (альвеолярные клетки типа II). Пневмоциты II типа производят легочный сурфактант, фосфолипиды, которые снижают поверхностное натяжение, что необходимо для поддержания альвеолярной структуры. Пневмоциты II типа также могут дифференцироваться, превращаясь в альвеолярные клетки I типа, образующие структуру альвеол, что является механизмом замены пораженных клеток пневмоцитов І типа. Вирусы SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1 нарушают структуру альвеол, что является ведущей патологическим процессом в легких, который характеризуется повышенным проникновением жидкости, гибелью клеток и воспалением, а также снижением газообмена и уровня сурфактанта. Вирус SARS-CoV-2 инфицирует пневмоциты, связываясь с ACE2, что приводит к снижению конверсии ангиотензина 2 (ANG II) в производные пептиды, например, снижению ангиотензина (ANG (1-7)) и его эффектов, противоположных таковым ANG II. Следовательно, уровни ANG II увеличиваются в альвеолярном микроокружении, что потенциально может влиять на клетки разных типов.
ANG II оказывает проапоптотическое действие на легочные эпителиальные клетки и эта реакция согласуется с патологией, вызываемой вирусами SARS, т. е. значительным поражением эпителия и альвеол, а также гибели клеток. Кроме того, ANG II способствует, а ANG (1-7) подавляет эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ), в результате чего эпителиальные клетки приобретают более фиброзный фенотип. ANG II также уменьшает клиренс альвеолярной жидкости. Апоптоз и ЭМТ эпителиальных клеток альвеол сопровождаются увеличением секреции провоспалительных цитокинов (например, IL1-β, IL-6, MCP-1, TNF-α и др.). Эпителиальные клетки взаимодействуют с иммунными клетками, в частности, во время инфицирования и апоптоза. Эти эффекты усугубляются секрецией компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы активированными миофибробластами и эпителиальными клетками, претерпевающими апоптоз, что усиливает эффекты ANG II в контуре положительной обратной связи.
ANG II также оказывает профиброзное действие на фибробласты интерстициальных пространств вокруг альвеол и увеличивает апоптоз эндотелиальных клеток и проницаемость эндотелия в окружающей капиллярной сети, что может увеличить поступление жидкости и иммунную инфильтрацию в пораженные участки легких. ANG II также влияет на различные типы иммунных клеток, усиливая инфильтрацию макрофагов, продуцирование активных форм кислорода (АФК) и высвобождение провоспалительных цитокинов. Помимо иммунных клеток, ANG II может стимулировать, а ACE2/ANG ингибировать патологическую продукцию АФК легочными фибробластами. Производство АФК активированными фибробластами является ключевым фактором поражения эпителия в моделях легочного фиброза.
Таким образом, эти данные позволяют предположить, что дисбаланс в действии пептидов, образующихся в результате действия ACE1 и ACE2, усиливает действие Ангиотензина-II (ANG II) и является основным движущим фактором патогенеза COVID-19.
Почему некоторые сердечные пациенты могут быть особенно уязвимы к COVID-19
Опасно ли принимать ингибиторы АПФ или сартаны при коронавирусе?
Автор: Валерия Захарова, врач-кардиолог
По мере того, как исследователи изучают случаи смерти от COVID-19, люди с заболеваниями сердца и сосудов оказываются особенно уязвимыми.
В Италии, где число смертей в настоящее время превысило число смертей в Китае, 17 марта по сообщению официальных лиц, среди 355 умерших людей 76% имели гипертонию, а 33% ¾ болезни сердца[7]. Кроме того, среди более чем 44 000 подтвержденных случаев заболевания COVID-19 в Китае показатель смертности был самым высоким для лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями ¾ 10,5% по сравнению с общим показателем летальности в 2,3%[12].
Известно, что у людей, уже имеющих проблемы со здоровьем, инфекции могут протекать тяжело. Но, как предполагают исследователи, вирус SARS-CoV-19, вызывающий COVID-19, может представлять особую опасность для сердца из-за того, каким образом он попадает в клетки[14].
Чтобы проникнуть в клетку, SARS-CoV-2 захватывает белок, называемый ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) 2 или ACE2. Этот белок находится на клетках легких, позволяя вирусу проникать в них и вызывать симптомы со стороны дыхательной системы[9]. Проблема заключается в том, что ACE2 также находится на клетках сердечной мышцы и клетках, которые выстилают кровеносные сосуды[11].
Учитывая эти механизмы, ученые предположили, что COVID-19 может непосредственно повреждать клетки сердца и 5 марта об этом написал журнал Nature Reviews Cardiology[13].
Однако ACE2 делает больше, чем создает входные ворота для SARS-CoV-2. Этот белок также является частью обширной системы гормонов, называемой ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, которая регулирует артериальное давление, работу сердца и почек[8].
Данные, полученные у пациентов без инфекции COVID-19, свидетельствуют о том, что препараты из группы ингибиторов АПФ (и близкие к ним блокаторы рецепторов ангиотензина II [БРА] ¾ сартаны) могут приводить к повышению ACE2, что, по-видимому, не наблюдается у других препаратов, используемых для лечения гипертонии. Это приводит к предположению, что ингибиторы АПФ увеличивают активность мишеней для инфекции COVID-19 в организме[3].
В СМИ появились сообщения, что два широко используемых класса препаратов для снижения артериального давления (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина [БРА]) могут ухудшить исходы заболевания у лиц, инфицированных COVID-19.
Эта проблема приобрела важное значение в социальных сетях и СМИ, поскольку некоторые сообщения из серьезно пострадавших стран, таких как Италия, указывали на плохой исход для пациентов с COVID-19, которые принимали эти препараты при болезнях сердца.
В связи с этими опасениями некоторые люди добровольно прекратили прием ингибиторов АПФ и БРА, которые широко используются из-за их эффективности и безопасности при лечении гипертонии и ряда других сердечно-сосудистых заболеваний.
Причина, по которой ингибиторы АПФ так эффективны при снижении артериального давления, заключается в том, что у многих людей с артериальной гипертензией гиперактивная ренин–ангиотензин–альдостероновая система и поэтому уровень ангиотензина II в крови может быть высоким[1]. Поэтому эти препараты часто применяют в качестве первой линии лечения или в комбинации с другими препаратами, снижающими артериальное давление[15].
Самостоятельная отмена этих препаратов может привести к ухудшению болезней сердца и развитию серьезных осложнений.
Несмотря на внимание к проблеме, нет прямых доказательств того, что именно ингибиторы АПФ вызывают повышенную смертность[2, 5, 6, 10]. Кроме этого, многие пациенты с высоким давлением уже имеют гиперактивную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что может означать повышение ACE2 независимо от лечения[4].
Поэтому Совет по артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов заявил, что он «настоятельно рекомендует» врачам и пациентам продолжать обычную антигипертензивную терапию в связи с отсутствием «клинических или научных доказательств того, что лечение ингибиторами АПФ или БРА должно быть прекращено из-за инфекции COVID-19»[2].
17 марта Американская коллегия кардиологов, Американская ассоциация сердца и Американское общество по сердечной недостаточности выпустили совместное заключение, в котором настоятельно рекомендовали пациентам продолжать прием этих лекарств[5].
Таким образом, при отсутствии прямых доказательств того, что ингибиторы АПФ или БРА вызывают повышенную смертность при инфекции COVID-19, лучшим советом является продолжение приема этих препаратов в соответствии с рекомендациями врача.
__________________________________________
Список литературы:
Вести науки
Основная связь между дефицитом ACE2 и коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2
Рецепторы ангиотензин превращающего фермента-2 (АСЕ2) обеспечивают проникновение в клетку трех штаммов коронавируса: SARS-CoV, NL63 и SARS-CoV-2. Рецепторы ACE2 распространены повсеместно и широко экспрессируются в сердце, сосудах, кишечнике, легких (особенно в пневмоцитах и макрофагах 2 типа), почках, яичках и мозге. ACE2 в основном связан с клеточными мембранами и почти не присутствует в кровотоке в растворимой форме.
Важной целительной функцией мембраносвязанного и растворимого ACE2 является деградация ангиотензина II до ангиотензина. Следовательно, рецепторы ACE2 ограничивают несколько вредных эффектов, возникающих в результате связывания ангиотензина II с рецепторами AT1, которые включают вазоконстрикцию, усиленное воспаление и nромбоз. Повышенная генерация ангиотензина также вызывает контррегуляторные защитные эффекты посредством связывания с G-белком, связанным с рецепторами Mas. К сожалению, проникновение SARS-CoV2 в клетки посредством слияния мембран заметно подавляет рецепторы ACE2 с потерей каталитического действия этих рецепторов на внешнем сайте мембраны. Сообщалось, что усиление легочного воспаления и коагуляции является нежелательным эффектом усиленного и неопосредованного действия ангиотензина II через ось рецептора ACE → ангиотензин II → AT1.
Таким образом, подавление ACE2, вызванное проникновением в клетки SARS-CoV, NL63 и SARS-CoV-2, может быть особенно вредным для субъектов с ранее существовавшим дефицитом ACE2. Некоторая степень дефицита ACE2 была связана с различными состояниями, включая пожилой возраст, гипертонию, диабет и сердечно-сосудистые заболевания, которые также характеризуют людей с большей вероятностью быть инфицированными и иметь более серьезные осложнения.
Ингибиторы АПФ не ухудшают течение COVID-19, но это делает мужской пол
Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента, ИАПФ) – это вещества, которые часто применяют в медицине для лечения гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы АПФ способствуют увеличению уровня ACE2 (ангиотензин-превращающего фермента 2), который коронавирус SARS-Cov-2 использует для проникновения в клетки. Насколько безопасен прием ингибиторов АПФ при развитии заболевания COVID-19?
Статья основана на выводах 14 научных исследованиях
В статье цитируются такие авторы, как:
Обратите внимание, что цифры в скобках (1, 2, 3 и т.д.) являются кликабельными ссылками на рецензируемые научные исследования. Вы можете перейти по этим ссылкам и ознакомиться с первоисточником информации для статьи.
Коронавирус SARS-Cov-2 использует рецептор ACE2 для заражения клеток
Проникновение коронавирусов в клетки зависит от связывания вирусных спайковых (S) белков с клеточными рецепторами и от S-белковой стимуляции (прайминга) протеазами клеток-хозяев.
Уже множество исследований показало, что коронавирус SARS-CoV-2, ответственный за развитие заболевания COVID-19, использует рецептор ACE2 и сериновую протеазу TMPRSS2 для S-протеинового праймера (стимулятора) для входа в клетки человека. Клетки организма без рецептора ACE2 не поражаются коронавирусом. А подавление (ингибирование) протеазы TMPRSS2 приводит к резкому снижению возможности SARS-CoV-2 к заражению. (1)
Схема цикла репликации SARS-CoV-2: [1] спайковый белок на вирионе связывается с ACE2, белком клеточной поверхности. TMPRSS2, фермент, помогает вириону войти [2] Вирион высвобождает свою РНК [3] некоторая РНК переводится в белки клеточной машиной [4] Некоторые из этих белков образуют репликационный комплекс, чтобы сделать больше белков РНК [5], а РНК собираются в новый Вирион в Гольджи и освобождаются [6]. (источник) Логично предположить, что увеличение количества рецепторов ACE2 на клетках способствует росту риска заражения и ухудшения течения заболевания COVID-19. Большое число ACE2 потенциально будет способствовать быстрому и массовому проникновению вирусов в ткани организма человека.
Увеличение ACE2 при сосудистых заболеваниях
Повышенная уязвимость пожилых людей с сердечно-сосудистыми и сопутствующими заболеваниями перед COVID-19 может быть связана с ростом концентрации ACE2 (ангиотензинпревращающего фермента 2), который, как известно, увеличивается при сердечной недостаточности. (2, 3, 4)
Физиологические, фармакологические и клинические исследования показали, что активация ренин-ангиотензиновой системы является ключевым медиатором прогрессирования сердечной недостаточности. Было обнаружено, что снижение ACE2 увеличивает риски сердечной недостаточности, а увеличение уровня ACE2 предотвращает тяжесть этого заболевания. (6)
АСЕ2 является не только ферментом, но и функциональным рецептором на поверхности клеток и высоко экспрессируется в сердце, мужских яичках, почках и легких, и проливается (переходит) в плазму крови. Кроме того ACE2 широко экспрессируется в кардиомиоцитах (клетках сердца), кардио-фибробластах и клетках коронарного эндотелия.
В некоторых исследованиях было высказано предположение, что ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) повышают концентрацию ACE2 в плазме крови, но эти предположения не подтверждаются значительным объемом исследований. (5)
Уровень ACE2 повышен у мужчин
В исследовании BIOSTAT-CHF, изучающем индивидуальное лечение хронической сердечной недостаточности, участвовало 1485 мужчин и 537 женщин с сердечной недостаточностью из 11 европейских стран. Средний возраст у мужчин был 69 лет, а у женщин 74 года. (7)
Участники эксперимента с более высокой концентрацией ACE2 чаще были мужчинами и чаще имели фибрилляцию предсердий, более высокую частоту сердечных сокращений и более низкое систолическое артериальное давление. Среди пациентов, не получавших лечения ингибиторами АПФ, преобладали мужчины, которые показывали самую высокую концентрацию ACE2 в крови.
Концентрация ACE2 была выше у мужчин, чем у женщин в 9 из 11 стран, но при использовании ингибиторов АПФ для лечения разница уровней ACE2 у мужчин и женщин сокращалась и была примерно одинаковой. В плазме крови уровень ACE2 у мужчин, не получавших лечение ингибиторами АПФ, составил 5,38 по сравнению с 5,09 у женщин.
Рецептор АСЕ2 широко распространен в тканях, включая клетки легкого – эпителий альвеол, эндотелий кровеносных сосудов, сердце, почки и семенник (мужские яички). Такое распространение ACE2 может частично объяснить более высокие концентрации белка ACE2 и то, почему COVID-19 будет чаще диагностироваться и более тяжело протекать у мужчин.
Существует повышенная восприимчивость пожилых людей с хроническими сопутствующими заболеваниями к коронавирусам SARS, и мужчины, как показывает статистика, особенно уязвимы к SARS-CoV-2 (COVID-19).(8) В частности, к таким людям можно отнести пожилых пациентов различными заболевания, включая сахарный диабет, гипертоническую болезнь, почечную недостаточность и ХОБЛ. При течении COVID-19 очень часто поражаются органы, ранее имеющие проблемы, сердце, легкие, почки и печень. (9)
Исследования по COVID-19 показали, что пациенты с такими заболеваниями находятся в очень тяжелом состоянии. Таким образом, вполне может быть, что пациенты с различными заболеваниями почек имеют высокий уровень ASE2 в эндотелии сосудов, что и делает ACE2 маркером повреждения тканей всего тела, ведь кровеносные сосуды пронизывают все органы. Кроме того, у пациентов с сердечной недостаточностью повышается активность ACE2 в плазме крови. (10, 11)
Ингибиторы АПФ и уровень ACE2
Некоторые более ранние исследования указывали на высокую распространенность инфицирования коронавирусом SARS-CoV-2 и смертность от COVID-19 среди пациентов с сердечными заболеваниями, такими как артериальная гипертония или диабет. Ученые предположили, что такие негативные события были связаны с использованием этими пациентами ингибиторов АПФ до и после инфицирования, что увеличивало концентрацию ACE2. (12, 13)
Однако другое исследование с включением большого количества людей показало, что ингибиторы АПФ не были связаны с повышением концентрации ACE2 в плазме крови. (14) В тоже время, при сравнении результатов у мужчин и женщин, уровень ACE2 был все же выше у мужчин после приема ингибиторов АПФ.
Ученые считают, что гипотетическая опасность приема ингибиторов АПФ сегодня не доказана, а отказ при инфицировании коронавирусом SARS-CoV-2 от этих препаратов, наоборот, чреват ухудшением течения уже имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний. Ученые рекомендуют не отменять ингибиторы АПФ при COVID-19. (14)
Больше информации об ингибиторах АПФ можно прочитать в статье:
Интерфероны увеличивают выработку белка ACE2 — рецептора для коронавируса
Международная группа ученых получила новую информацию о том, в каких клетках вырабатываются белки, необходимые новому коронавирусу SARS-CoV-2 для инфекции, и подтвердила экспериментально, что интерфероны повышают экспрессию рецептора ACE2, с которым связывается этот вирус. Возможно, это означает, что нормальный ответ на инфекцию облегчает коронавирусу проникновение в клетку.
MMDB | Nucleic Acids Res. 2014 DOI: 10.1093/nar/gkt1208.
SARS-CoV-2, как и SARS-CoV, вызывающий атипичную пневмонию, используют ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), как рецептор для проникновения в клетки человека. Инфекции способствуют клеточные протеазы — трансмембранная сериновая протеаза TMPRSS2, сериновая протеаза фурин и рН-чувствительная эндосомная протеаза СTSL. Протеазы процессируют (разрезают) S-белок, который связывается с ACE-2. Множество исследователей по всему миру изучают, как, когда и в клетках каких тканей экспрессируются эти белки (подробнее на PCR.news).
Авторы другого исследования, опубликованного в виде препринта на сайте Cell, тоже выясняли, какие клетки дыхательной и кишечной ткани экспрессируют одновременно ACE2 и TMPRSS2, и также использовали РНК секвенирование единичных клеток, которое позволяет определить, какие гены активны в той или иной клетке в данный момент. Процент таких клеток оказался небольшим (3,8% клеток с совместной экспрессией АСЕ2 и TMPRSS2 и 6,7% с экспрессией АСЕ2). Больше всего их среди бокаловидных и реснитчатых клеток дыхательного эпителия, пневмоцитов II типа в легких и энтероцитов кишечника. Сходная картина наблюдалась у нечеловекообразных обезьян.
Обязательно ли ACE2 и TMPRSS2 должны находиться на одной клетке, чтобы она была поражена вирусом, или расщеплять рецептор могут протеазы, находящиеся в растворе, либо какая-то другая клеточная протеаза, — эти вопросы еще изучаются, отмечают авторы. Однако, поскольку время существования S-белка в организме ограничено, локализация этих белков на одной клетке может иметь большое значение.
Другое весьма значимое открытие авторов работы состоит в том, что активность гена ACE2 стимулируется интерферонами. Авторы показали в эксперименте in vitro, что интерфероны I типа и в меньшей степени II типа активируют синтез ACE2 в базальных клетках верхних дыхательных путей, потенциально создавая новые порталы для проникновения вируса. Что немаловажно, интерфероны входят в некоторые схемы лечения COVID-19, как стимуляторы иммунитета
При вирусных инфекциях, например, гриппе, в клетках верхних дыхательных путей тоже повышается экспрессия гена АСЕ2, что, вероятно, объясняется выработкой интерферонов. (Это авторы также проверили экспериментально, исследовав клетки в назальных смывах инфицированных и неинфицированных людей.)
«ACE2 также имеет решающее значение для защиты человека во время различных повреждений легких, — отмечает Хосе Ордовас-Монтаньес из Бостонской детской больницы, один из ведущих авторов работы. — Когда его становится больше, обычно это продуктивный ответ. Но поскольку вирус использует его как мишень, мы предлагаем гипотезу, что вирус может эксплуатировать нормальный защитный ответ. (…) Возможно, что у некоторых пациентов в зависимости от времени или дозы интерферон может сдержать вирус, в то время как у других интерферон способствует инфекции».
Полученные результаты могут вызвать ряд новых исследований в отношении ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов. Сейчас такие препараты используются для лечения гипертонии, которая, как известно, повышает вероятность более тяжелой формы COVID-19. Роль ACE-ингибиторов в развитии коронавирусной инфекции активно обсуждается.
«Это были невероятные коллективные усилия — не только в Бостоне, но и вместе с коллегами по всему миру, которые поделились своими неопубликованными данными, чтобы сделать потенциально полезную информацию доступной как можно быстрее», —-отметил Алекс Шалек, из Массачусетского технологического института, второй ведущий автор.