Резистентность к лептину: признаки и лечение
Многие люди считают, что в основе ожирения лежит недостаток силы воли, и повышенная калорийность потребляемой пищи. Но современные ученые все чаще утверждают, что в появлении избыточного веса большую роль играет резистентность организма к гормону лептин. Как восстановить активность гормона?
Лептин вырабатывают жировые клетки тела. Если его мало, то в мозг посылается сигнал о недостатке энергии и необходимости получения питания. А если много, то сигнал о том, что организм насытился. Но у некоторых людей сигнализация перестает работать и, несмотря на то, что организм получает достаточно энергии, мозг этого «не видит» и требует больше питания и снизить расход энергии. Это состояние называется резистентностью к лептину.
Симптомы и терапия резистентности к лептину
Признаки лептинорезистентности
Специалисты считают, что более половины населения развитых стран имеют резистентность к лептину.
Его симптомы:
Как восстановить уровень лептина?
На сегодняшний день не существует лекарственных средств, которые могли бы помочь людям избавиться от ожирения и проблем со здоровьем, которые оно приносит. Изменение рациона и ведение правильного образа жизни значительно улучшит баланс лептина:
1. Полноценный преимущественно белковый завтрак не позднее, чем полчаса-час после сна, снизит тягу к углеводной пище. Следует употреблять не менее 75 – 100 гр белка в день.
2. Нужно ограничить употребление пищи, содержащей фруктозу, ее содержание не должно превышать 25 г в день.
3. Необходимо исключить или значительно ограничить алкоголь, сладости, кофеин.
4. Следует отказаться от приготовленной промышленным способом пищи или полуфабрикатов.
5. Строгая рекомендация – употреблять не менее 400 г в сутки сырых овощей, и уменьшить употребление моркови и свеклы в приготовленном виде.
6. Прекратите перекусывать между основными приемами пищи, так как это сбивает суточные ритмы лептидов.
7. Если нет специальных рекомендаций врача, то следует перейти на употребление пищи 3 раза в день, преимущественно низкоуглеводной.
8. Не следует совсем отказаться от употребления углеводов, но надо контролировать их количество.
9. Включите в рацион правильные жиры: орехи, масло кокоса, авокадо и натуральные жиры.
10. Между последним и первым приемом пищи должно пройти не меньше 11-12 часов. Ужин не должен быть позднее, чем за 3 часа до засыпания.
11. Недостаток сна увеличивает количество грелина (гормона голода).
12. Обязательно нужна посильная двигательная активность, занятия лучше проводить после 17 ч. вечера.
13. Включите в питание продукты, богатые цинком, его недостаток увеличивает риск ожирения и сахарного диабета.
Инсулинорезистентность и лептинорезистентность: что это?
Инсулинорезистентность и лептинорезистентность главные и основные причины лишнего веса и первичного ожирения. В США от инсулинорезистентности страдает 60-70 млн. человек и более 84 млн. страдают преддиабетом. Об объективных цифрах в СНГ можно только догадываться. Замечу, что в развитых странах ИР диагностируется у 10-20% населения, а риск её развития у людей старше 50 лет составляет более 40%.
Как же определить у себя инсулино и лептинорезистентность, и как влиять на них при помощи питания, будем разбираться в статье.
Что первично лептинорезистентность или инсулинорезистенстность?
Инсулин и лептин — это гормоны, которые работают в паре и усиливают друг друга. И если функции инсулина известны довольно широкому кругу людей: помогать глюкозе попадать в клетки тела. То гормон лептин и его функции знакомы более узкому сообществу профессионалов. Лептин – это гормон, вырабатывающийся жировой тканью, который передает в мозг сигналы о насыщении, тем самым влияет на снижение и подавление аппетита. Если лептин вырабатывается в недостаточном количестве, это ведет к развитию ожирения. Но возможен и иной сценарий.
Открытие данного гормона было воспринято на первых порах, как изобретение таблетки для стройности. Однако в процессе испытаний и исследований оказалось, что по мере увеличения объемов жировой ткани, несмотря на рост концентрации лептина, его способность подавлять аппетит – снижалась. Это вызвано тем, что нарушаются внутриклеточные сигналы передачи, а рецепторы к этому гормону в мозге становятся нечувствительны, то есть резистентны. Это состояние называется лептинорезистентностью. Чрезмерная концентрация лептина провоцирует развитие инсулинорезистентности, нечувствительности рецепторов клеток к инсулину. А уже это состояние может привести к сахарному диабету второго типа.
Диагностика лептинорезистентности
Лептинорезистентность может быть вызвана рядом причин:
Диагностировать ее можно при помощи анализов: сдается кровь из вены натощак. Но как понять, что эти анализы нужно сдать? Существует несколько признаков, внешних проявлений лептинорезистентности:
Если вы наблюдаете эти симптомы у себя, то стоит обратиться к врачу и сдать соответствующие анализы. Если сделать это на ранних стадиях, есть все шансы справиться с лептинорезистентностью при помощи диеты и избежать возникновения инсулинорезистентности.
Питание при лептинорезистентности
Выстраивая диету при лептинорезистентности важно понимать, что коррекции подвергается не только и не столько рацион, сколько образ жизни и питания. Например, следует убрать перекусы, ужинать за 4-5 часов до сна, а завтракать практически сразу после пробуждения.
Одним из наиболее распространенных протоколов является эпи-палео диета Джека Круза. Пройдемся по группе продуктов при лептинорезистентности:
Инсулинорезистентность симптомы и лечение
Чтобы диагностировать ИР необходимо сдать инсулин и глюкозу крови натощак и по этим показателям вычислить индекс HOMA. Но одним из критериев, наблюдаемых невооруженным взглядом, является объем талии. Если он более 88 см. у женщин и 94 см. у мужчин – можно предположить ИР. Более точно определить объем жировой ткани, как фактора риска развития инсулинорезистентности, помогает биоимпедансное взвешивание. Его я провожу на очных консультациях диетолога в Харькове.
Для лечения инсулинорезистентности применяют: диетотерапию, медикаментозное лечение (только по назначению и под контролем врача), изменение образа жизни в пользу более здорового и активного.
Диета при инсулинорезистентности
Питание при инсулинорезистентности следует приблизительно тем же правилам, что и при нечувствительности к лептину, но есть несколько уточнений и конфликтующих правил, именно поэтому самостоятельно выстраивать диету, если у вас и ЛР, и ИР, будет сложно.
Например, при и лептинорезистентности, и при инсулинорезистентности рекомендуется не делать перекусов. При ИР, кроме того списка, который запрещен при ЛР, рекомендуется исключить: крахмалистые овощи, простые углеводы, насыщенные жиры, жареную пищу, красное мясо, орехи употреблять только после вымачивания.
В питании при инсулинорезистентности распределить нутриенты лучше таким образом:
Больше о диете при инсулинорезистентности и питании при сахарном диабете можно узнать из моего вебинара.
Похудение при инсулинорезистентности
Это вполне реально. Но я часто сталкиваюсь с тем, что люди с инсулинорезистентностью, пытающиеся самостоятельно похудеть, сталкиваются со сложностями. Вес не уходит, либо показатели анализов не приходят в норму. Это связано с тем, что рацион должен быть подобран индивидуально с учетом ваших особенностей, показателей анализов, сопутствующих заболеваний и дефицитов. Учитывайте также, что по мере снижения веса и изменений в анализах, диета должна корректироваться. Поэтому похудение при инсулинорезистентности будет более эффективным при участии диетолога-нутрициолога.
Лептин: влияние на липидный обмен
Молекула лептина представляет собой трехмерную структуру из 167-аминокислот, имеющую четыре антипараллельные α-спирали, которые связаны двумя длинными перекрестными звеньями и одной короткой петлей, образующей левосторонний спиральный пучок, образующий двухслойную упаковку. Дисульфидная связь между двумя остатками цистеина (Cys96 и Cys146) на С-конце лептина и в начале одной из петель важна для правильного сворачивания структуры и связывания рецептора. Мутация любого из остатков цистеина делает белок биологически неактивным.
Структуру лептина, влияющую на биологическую активность in vivo и активность связывания с рецептором in vitro, можно разделить на три типа:
(1) N-концевая аминокислотная последовательность (22–115), которая важна для биологической активности и активности связывания рецептора;
(2) C-концевая аминокислотная последовательность (116–166) с петлевой структурой, которая также важна для усиления активности N-концевой области;
(3) С-концевая дисульфидная связь, которая не нужна для активности лептина.
Лептин контролирует определенные группы нейронов в гипоталамусе, стволе мозга и других областях ЦНС. Высокая экспрессия LRb присутствует в дугообразных, дорсомедиальных, вентромедиальных и вентральных премамиллярных ядрах гипоталамуса, умеренная экспрессия LRb присутствует в перивентрикулярной области и заднем ядре гипоталамуса, а низкие уровни LRb выражены в паравентрикулярном ядре (PVN) и латеральной области гипоталамуса. (LHA). LRb также локализуется в солитарном ядре, латеральном парабрахиальном ядре, моторных и сенсорных ядрах и областях ствола мозга, которые обычно не связаны с энергетическим балансом. Повышение уровня лептина напрямую подавляет орексигенный пептид, нейропептид Y (NPY) и родственный агути пептид (AGRP) в дугообразном ядре. Гормон, концентрирующий меланин (MCH), и орексины, экспрессируемые в LHA, косвенно подавляются лептином. Лептин увеличивает уровни аноректических пептидов, α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH), производного от проопиомеланокортина (POMC), и транскриптов, регулируемых кокаином и амфетамином, продуцируемых нейронами в латеральном дугообразном ядре. Этот проект в PVN вызывает повышение уровня кортикотропин-рилизинг-гормона, тиреотропин-рилизинг-гормона и окситоцина. Чистое действие лептина заключается в подавлении аппетита, стимуляции термогенеза, усилении окисления жирных кислот, снижении уровня глюкозы и уменьшении массы тела и жира. Подавление AGRP лептином ослабляет антагонизм α-MSH посредством AGRP к рецептору меланокортина-4. Важность этих центральных нейронных цепей была подтверждена с помощью нейроанатомических и генетических методов.
Циркулирующий лептин проникает через гематоэнцефалический барьер и опосредует свое действие через сигнальный преобразователь и активатор пути транскрипции (STAT) (JAK-STAT3) киназы Януса (JAK). Связывание лептина с LRb приводит к аутофосфорилированию JAK1 и 2, тирозилфосфорилирование цитоплазматического домена LRb приводит к фосфорилированию и активации STAT3. Тирозил-фосфорилированный STAT3 подвергается гомодимеризации, перемещается в ядро и регулирует экспрессию нейропептидов и других генов.
Адипонектин представляет собой широко экспрессируемый адипокин, который проявляет мощный инсулино-сенсибилизирующий эффект за счет связывания со своими рецепторами AdipoR1 и AdipoR2, что приводит к активации AMPK, PPAR-α и, вероятно, других, еще неизвестных сигнальных путей. При резистентности к инсулину, связанной с ожирением, снижается регуляция рецепторов как адипонектина, так и адипонектина. Антидиабетические TZD могут быть интересной терапевтической стратегией при инсулинорезистентности. Новый индекс чувствительности к адипонектину (SA), определяемый как процентное соотношение HMW-формы / общего циркулирующего адипонектина, может стать важным параметром системной чувствительности к инсулину. Лептин служит основным «адипостатом», подавляя потребление пищи и способствуя расходу энергии. Лептин улучшает периферическую (печеночные и скелетные мышцы) чувствительность к инсулину и модулирует функцию β-клеток поджелудочной железы. Резистентность к лептину связана со снижением опосредованной лептином передачи сигналов JAK– STAT и индукцией супрессора передачи сигналов цитокинов-3 (SOCS-3).
Резистентность лептина что делать
ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия»
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
Кемеровская областная клиническая больница
Лептинорезистентность, нерешенные вопросы диагностики
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2018;64(1): 62-66
Бородкина Д. А., Груздева О. В., Акбашева О. Е., Белик Е. В., Паличева Е. И., Барбараш О. Л. Лептинорезистентность, нерешенные вопросы диагностики. Проблемы эндокринологии. 2018;64(1):62-66.
Borodkina D A, Gruzdeva O V, Akbasheva O E, Belik E V, Palicheva E I, Barbarash O L. Leptin resistance: unsolved diagnostic issues. Problemy Endokrinologii. 2018;64(1):62-66.
https://doi.org/10.14341/probl8740
ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия»
Лептин и его рецепторы — ключевые регуляторы массы тела и энергетического гомеостаза. Снижение чувствительности тканей к лептину приводит к развитию ожирения, инсулинорезистентности, дислипидемии и т.д. В настоящее время феномен лептинорезистентности объясняют рядом механизмов, включая нарушения структуры гена, транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер и сигналинга от лептиновых рецепторов. Однако неизвестно, уменьшение количества рецепторов какой именно области приводит к развитию лептинорезистентности. Не было обнаружено связи между базальным уровнем лептина при ожирении и экспрессией рецепторов к лептину в скелетных мышцах. Представляет интерес также изучение вклада жировой ткани различной локализации в регуляцию секреции лептина и активность его рецепторов. Термин «лептинорезистентность» отражает сложный патофизиологический феномен с широкими перспективами для изучения. В настоящем обзоре анализируются возможные методы диагностики лептинорезистентности.
ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия»
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
Кемеровская областная клиническая больница
Лептин — гормон жировой ткани, регулирующий аппетит, играет ключевую роль в развитии ожирения, являющегося серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества [1]. Лептин и его рецепторы были идентифицированы в качестве ключевых регуляторов массы тела и энергетического гомеостаза более 20 лет назад. Повышение концентрации лептина снижает аппетит и приводит к уменьшению массы тела [2]. Однако при ожирении, несмотря на рост концентрации лептина, его анорексигенный эффект снижается [3]. Данное состояние принято называть лептинорезистентностью (ЛР). ЛР развивается вследствие дефекта передачи внутриклеточных сигналов от лептинового рецептора или снижения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер [4]. Четкие критерии диагностики ЛР отсутствуют. Большинство исследований, посвященных влиянию ЛР на различные метаболические процессы, проводятся на мышах с генотипом db/db (особи с мутацией гена рецептора OB-Rb) [5]. Данная мутация редко встречается в человеческой популяции, что усложняет изучение ЛР и поиск ее диагностических маркеров. Перед исследователями встает ряд вопросов: является ли высокая концентрация лептина достаточным поводом для диагноза ЛР, должно ли повышение уровня лептина регистрироваться однократно или в динамике и т. п. Необходимость конкретных критериев диагностики ЛР диктуется многообразием метаболических эффектов лептина — его влиянием на массу тела, уровень глюкозы, липидный спектр и др. [6, 7]. Данные о плейотропных эффектах лептина (среди которых влияние на иммунитет, гемопоэз, ангиогенез, развитие сердечно-сосудистых, аутоиммунных заболеваний и рака) возобновили интерес к изучению лептина и его рецепторов [8].
Лептин: история изучения и предполагаемые перспективы
В 1950 г. A. Ingalls и соавт. [9] описали мутантный штамм мышей (ob/ob), которые характеризовались тяжелым ожирением, гиперфагией, снижением основного обмена и термогенеза, низкой физической активностью. В 1973 г. D. Coleman [10] показал, что скрещивание мышей ob/ob с мышами дикого типа приводит к появлению потомства с нормальной массой тела и основным обменом. Полученные результаты натолкнули исследователей на предположение о генетической природе ожирения и наличии некоего циркулирующего фактора «насыщения». 20 лет спустя, в 1994 г. Y. Zhang и соавт. [11] идентифицировали ген ob, отвечающий за развитие ожирения у мышей ob/ob, гомозиготных по этому гену. Продукт гена ob впоследствии был назван лептином (от греч. λεπτός — «тонкий»). Инъекции рекомбинантного лептина мышам ob/ob и мышам дикого типа привели к сокращению объема жировой ткани без изменения тощей массы тела [12].
В 1995 г. при сравнении структуры гена ob у людей со сниженной и повышенной массой тела различий обнаружено не было [13]. Более того, у лиц с ожирением уровень мРНК лептина оказался очень высоким [14]. Мутации гена ob у человека крайне редки и ассоциируются с гиперфагией, морбидным ожирением, развивающимся вскоре после рождения, а также с гипоталамическим гипогонадизмом. У людей с дефицитом лептина гиперинсулинемия, гипергликемия, гиперкортицизм и гипотермия отсутствуют [15]. Это позволило предположить, что ожирение в данном случае связано не с дефектом самого лептина, а со снижением клеток-мишеней к нему. Действительно, инъекции лептина мышам с дефектным лептиновым рецептором (генотип db/db, ожирение + сахарный диабет) не влияли ни на аппетит, ни на массу тела животных [16].
Рецепторы к лептину и передача сигнала
Рецепторы к лептину относятся к семейству цитокиновых рецепторов класса 1 и кодируются геном db. Множественные сплайс-варианты мРНК Ob-R кодируют, по крайней мере, 6 изоформ рецепторов лептина, но лишь OB-Rb (длинная изоформа) содержит внутриклеточный мотив, необходимый для активации JAK (Januskinase) — STAT (signal transdicers and activators of transcription) пути передачи сигналов. Основные эффекты лептина реализуются именно через эту изоформу [17]. У изоформы рецептора Ob-Re трансмембранный и внутриклеточный домены отсутствуют, и он циркулирует в крови как растворимый рецептор. С помощью радиоиммунного метода была обнаружена четкая позитивная корреляция между уровнем лептина в сыворотке и количеством жира в организме. Содержание лептина менялось также при голодани и насыщении [18]. Данные об отсутствии дефицита лептина у лиц с ожирением легли в основу концепции ЛР как ключевого звена формирования ожирения и сопутствующих ему метаболических расстройств. Эта концепция была подтверждена результатами плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с введением рекомбинантного лептина пациентам с ожирением. Независимо от вводимой дозы, масса тела пациентов не менялась [19]. Кроме того, было показано, что влияние лептина на потребление пищи и расход энергии по-разному проявляется у худых лиц и лиц с ожирением, что также предполагает у них различную чувствительность к гормону [20].
Механизмы формирования лептинорезистентности
В настоящее время предложен ряд объяснений феномена Л.Р. Они включают нарушения структуры гена ob, транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, функции лептиновых рецепторов и внутриклеточных механизмов передачи лептинового сигнала.
Генетическая мутация
В редких случаях удается установить наследственную природу Л.Р. Мутации генов оb и db у человека крайне редки и вызывают у гомозигот гиперфагию, морбидное ожирение и гипоталамический гипогонадизм [21]. У гетерозигот отмечается относительное снижение уровня лептина и увеличение объема жировой ткани на 30%. Мутация гена, кодирующего рецептор Ob-R, обнаружена только у 3 сестер. Она заключалась в замене гуанина на аденин в сплайс-донорском сайте экзона 16 и образовании укороченного рецептора без трансмембранного и внтриклеточного доменов [22]. Мутантные рецепторы циркулируют в высокой концентрации и способны связывать лептин. У этих пациентов наблюдалась гиперфагия, раннее ожирение и гипоталамический гипогонадизм; также были нарушены секреция тиротропина и гормона роста [23]. Таким образом, мутации в генах лептина или его рецептора не являются основными факторами формирования ЛР в общей популяции.
Нарушение транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер
ЛР может быть следствием нарушений транспорта лептина из крови в мозг на уровне гематоэнцефалического барьера. Сосуды головного мозга экспресируют короткую форму рецепторов лептина Ob-Ra, способную связывать лептин и транспортировать его из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость [24]. При концентрации лептина в сыворотке более 25—30 нг/мл, его уровень в тканях мозга и спинномозговой жидкости перестает возрастать. Таким образом, на фоне избытка лептина проницаемость для него гематоэнцефалического барьера снижается. У лиц с ожирением наблюдается даже снижение концентрации лептина в спиномозговой жидкости на фоне ее роста в сыворотке крови [25]. Данный феномен может играть определенную роль в развитии ЛР и ожирения.
Регуляция уровня лептина
Концентрация лептина напрямую зависит от активности гена ob; поэтому факторы, на нее влияющие, могут оказывать существенное влияние на состояние жировой ткани и формирование Л.Р. Снижение экспрессии гена ob в адипоцитах может приводить к увеличению объема жировой ткани до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень лептина. При этом на фоне явного ожирения концентрация лептина в сыворотке может оставаться нормальной. Таким механизмом объясняют предрасположенность к ожирению у индейцев Пима, для которых характерен сравнительно низкий уровень лептина в сыворотке [26].
Экспрессия гена ob коррелирует с содержанием липидов в клетке и с размером адипоцита. Механизм, благодаря которому клеточный жир влияет на продукцию лептина, не ясен. Почему-то культивируемые адипоциты запасают гораздо меньше жира, чем in vivo, что препятствует анализу системы внутриклеточных сигналов [27].
Внешние сигналы также могут модулировать экспрессию лептина. О влиянии голода и переедания сказано выше. Ночью уровень лептина возрастает примерно на 30% [28].
Известно, что лептин сам играет важную роль в развитии резистентности к своему действию, что называют «лептин-индуцированной ЛР». Перманентное повышение уровня лептина ухудшает состояние лептиновых рецепторов и уменьшает их общее количество. Развивающаяся при этом ЛР увеличивает предрасположенность пациентов к алиментарному ожирению, которое способствует дальнейшему росту уровня лептина и усугублению Л.Р. Так формируется порочный круг [29].
В развитии ассоциированной с ожирением ЛР участвуют также гипоталамическое воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума и нарушение аутофагии [30].
Диагностика лептинорезистентности
До сих пор не ясно, как эффективно оценивать чувствительность к лептину в клинических условиях. Можно предположить, что чувствительность к лептину напрямую связана с ожирением и объемом жировой ткани. Типичные пациенты с ожирением характеризуются повышенной концентрацией лептина и избыточной экспрессией гена ob в жировой ткани [31, 32]. Поэтому многие авторы [33—35] рассматривают гиперлептинемию как ключевой маркер Л.Р. Ряд работ [36] продемонстрировал ассоциацию между абдоминальным ожирением и высокой концентрацией лептина, что объясняют именно Л.Р. Однако четкие критерии ЛР так и не были приведены ни в одном из исследований.
Каждый человек, вероятно, характеризуется индивидуальной реакцией на переедание или ожирение. В пользу этого говорят половой диморфизм в концентрации циркулирующего лептина [37] и снижение уровня мРНК гена ob с возрастом [38]. Кроме того, нельзя ориентироваться лишь на концентрацию лептина, так как она зависит не только от интенсивности его синтеза, но и от клиренса и связывания с рецепторами [39].
Ряд исследований [40—43] указывает на то, что ключевыми маркерами в диагностике ЛР могут служить концентрация лептиновых рецепторов и их мРНК. Так как реализация основных метаболических эффектов лептина зависит не столько от его уровня, сколько от количества рецепторов к нему, определение их содержания представляет значительный интерес. Показано, что ожирение ассоциируется со снижением экспрессии генов коротких и длинных изоформ рецептора (OB-Ra и OB-Rb соответственно) в гипоталамусе, гепатоцитах, жировой ткани и мышцах. Экспрессия рецепторов лептина в клеточных культурах может быть связана с концентрацией лептина. Добавление экзогенного лептина к культуре клеток снижало экспрессию его рецепторов [44], тогда как снижение концентрации циркулирующего лептина при длительном голодании, напротив, сопровождается ростом уровня мРНК OB-R [45].
Все большую диагностическую ценность приобретает определение индекса свободного лептина (FLI): отношения между уровнями лептина и OB-R, умноженное на 100 [46, 47]. Однако до сих пор отсутствуют данные о референсном диапазоне этого показателя, что ограничивает его использование.
M. Jacquier и соавт. [49] разработали математическую модель диагностики ЛР, основанную на предположении, что лептин сам регулирует активность своих рецепторов. Новая модель учитывает динамику уровня лептина и лептиновых рецепторов, регуляцию потребления пищи и массу тела. Как было продемонстрировано на данной модели, при нормальном количестве жировой ткани постоянные инфузии лептина потенцируют снижение чувствительности к нему вследствие снижения плотности рецепторов и ведут к увеличению потребления пищи. Авторы предполагают дальнейшие усовершенствование модели за счет включения в нее скорости прохождения лептина через гематоэнцефалический барьер.
Рецепторы к лептину локализованы во многих тканях [49]. Однако до сих пор неизвестно, уменьшение количества активных рецепторов в какой именно ткани приводит к развитию Л.Р. Так, не обнаружено никакой связи между базальным уровнем лептина при ожирении и экспрессии рецепторов к лептину в скелетных мышцах, в частности в мышцах верхних конечностей. В отличие от этого была выявлена отрицательная связь между концентрацией лептина в плазме и уровнями мРНК OB-Ra и OB-Rb в гипоталамусе и печени у грызунов [50, 51]. Также представляет интерес изучение вклада жировой ткани различной локализации в регуляцию секреции лептина и экспрессию его рецепторов. В эпикардиальных адипоцитах секреция лептина оказывается более интенсивной, чем в адипоцитах подкожной жировой ткани [52]. Таким образом, не только количество рецепторов, но и их локализация может вносить вклад в развитие ЛР.
Заключение
Клиническая значимость ЛР как ключевого фактора развития метаболических нарушений определяет необходимость дальнейших углубленных исследований с целью формирования четких критериев диагностики этого состояния.
Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведена на личные средства авторского коллектива.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Сведения об авторах
*Бородкина Дарья Андреевна — к.м.н. [Daria A. Borodkina, MD]; адрес: Россия, 650002, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6 [address: 6 Pine Boulevard, Kemerovo, 650002, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6221-3509; eLibrary SPIN: 8666-3500; e-mail: alpheia@mail.ru
Груздева Ольга Викторовна — д.м.н. [Olga V. Gruzdeva, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7780-829X; eLibrary SPIN: 4322-0963; e-mail: o_gruzdeva@mail.ru
Акбашева Ольга Евгеньевна — д.м.н., проф. [Olga E. Akbasheva, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0680-8249; eLibrary SPIN: 8042-6940; e-mail: akbashoe@yandex.ru
Белик Екатерина Владимировна [Ekaterina V. Belik]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3996-3325; eLibrary SPIN: 5705-9143;
Паличева Елена Ивановна [Elena I. Palicheva, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5642-7746; eLibrary SPIN: 6437-3222;
Барбараш Ольга Леонидовна — д.м.н., проф., акад. РАН [Olga L. Barbarash, MD, PhD, Professor];