Практический опыт применения прукалоприда: клинические демонстрации
Профессор Драпкина О.М.: – А мы видим уже Новосибирск. Мы все видим вас. Здравствуйте, Марина Федоровна, и Марина Игоревна, вы у нас вдвоем. У нас, во-первых, очень много подключений было на пульмонологию, и осталось так же много подключений, и поэтому мне очень радостно. Мы соединяем сейчас Екатеринбург с Новосибирском, с Москвой, плюс все Интернет-пространство тоже нас смотрит. Но я знаю всегда, как выступает Марина Федоровна, с предвкушением жду ее сообщения. Уважаемые коллеги, хочу еще раз вас призвать к тому, что пишите вопросы. У вас есть возможность получить ответы на эти вопросы в прямом эфире и у экспертов, коих не стоит даже представлять, они и так очень хорошо известны. Итак, профессор Осипенко Марина Федоровна, сидя в Новосибирске, сейчас поведает российским врачам, – и не только российским, сегодня с нами Алма-Ата, Украина, Казахстан, Баку, Минск (боюсь кого-то обидеть, если не назову), – практический опыт применения прукалоприда, и нас ждут клинические демонстрации. Пожалуйста, Марина Федоровна.
(01:26) Заставка: Практический опыт применения прукалоприда: клинические демонстрации
Профессор Осипенко М.Ф.: – Итак, уважаемые коллеги, тема моего сообщения касается практического опыта применения прукалопридов. Итак, за помощью гастроэнтеролога обратилась пациентка 42 лет с жалобами на редкую дефекацию с помощью слабительных препаратов, комковидный кал, безрезультатные позывы, ручное пособие для очищения кишечника. Все эти симптомы беспокоят пациентку достаточно давно и усиливаются они в командировках, при перемене места пребывания, периодически сопровождаются болями в области ануса и геморроидальными кровотечениями. Несмотря на то, что пациентка впервые обратилась за помощью к гастроэнтерологам, склонность к запорам у нее со студенчества, иногда она пользовалась раздражающими слабительными. Последние 10 лет работа связана с частыми командировками, и практически эффект от ранее используемых препаратов существенно снизился.
Пациентка следит за собой, она ведет активный образ жизни, выпивает достаточное количество жидкости, включает в рацион достаточное количество клетчатки, овощей и фруктов. Она попыталась пользоваться другими классами слабительных препаратов, как то: лактулоза или макрогол. Практически все они вызывают у нее избыточное вздутие, снижают качество жизни, и она не получает от них того эффекта, который бы хотела иметь от принимаемых препаратов. Три года назад она обращалась за помощью к проктологам, и здесь нужно обратить внимание, что в связи с наличием у нее симптомов тревоги, а именно крови в стуле, она проходила полное обследование у проктологов. Они диагностировали у пациентки геморроидальные внутренние и наружные узлы, они диагностировали у нее трещину. Необходимости особой в хирургическом лечении не было, и пациентка пыталась справляться с данными ситуациями консервативным способом.
И следующее, я бы хотела обратить наше с вами внимание на то, что на сегодняшний день мы можем использовать различное определение запора. Но к какому бы определению мы с вами ни обратились, будь то определение в целом запора, которое описывается и дано в римских критериях, где акцент делается на твердый стул, напряжение при дефекации, непродуктивные позывы, урежение числа дефекаций и удлинение времени транзита по желудочно-кишечному тракту. Обратились ли мы к определению, которое дано Американской гастроэнтерологической ассоциацией, где сделан также акцент на то, что хронический запор – это совокупность симптомов, куда относится и затруднение при эвакуации стула, и чувство неполного опорожнения кишечника, и неудовлетворенность дефекацией, и редкая дефекация. Или еще одно определение, которое относится к определению, данному Всемирной гастроэнтерологической организацией, где тоже перечисляются 5 наиболее характерных симптомов, 2 любых из которых, из этих 5, будут свидетельствовать о наличии запора.
Так вот каким бы из этих определений мы с вами ни пользовались, по совокупности тех симптомов, которые были перечислены нашей пациенткой, вне всякого сомнения, ее беспокоят запоры. Современный подход или алгоритм ведения пациентов с данным симптомокомплексом, который предлагается ведущими европейскими гастроэнтерологами. Мы должны совершенно четко понимать, что диагноз запора как такового ставится анамнестически на основании совокупности вышеперечисленных симптомов.
Следующий вопрос или следующая задача, которая перед нами стоит, – она всегда стоит, и особенно остро она стоит перед гастроэнтерологами, – есть или нет симптомы тревоги. Потому что именно от наличия или отсутствия симптомов тревоги зависит наша с вами дальнейшая тактика. Я напоминаю хорошо нам с вами известные симптомы тревоги и акцентирую наше с вами внимание на том, что обследования, которые были проведены пациентке 3 года назад, были вызваны именно наличием такого симптома тревоги, как кишечное кровотечение. На момент нашего контакта с пациенткой у пациентки симптомов тревоги не было, и следующий вопрос, на который надлежало нам ответить, это не было ли или не принимались ли пациенткой какие-то лекарства, которые могли вызвать запор. На этот вопрос пациентка ответила отрицательно, никаких лекарств ни по каким поводам она не принимала, которые бы могли спровоцировать запоры.
Я в очередной раз подчеркиваю, что детальное обследование кишечника у данной пациентки, проведенное три года назад, было вызвано именно наличием симптомов тревоги, а не наличием запора как такового. Итак, при объективном исследовании и результатах дополнительного рутинного исследования, общий анализ крови и биохимические исследования, симптомов тревоги не было, и обращаясь к тому алгоритму, на который я сейчас ссылаюсь, следующий шаг – это, по существу, постановка диагноза хронического функционального запора, что мы и сделали у нашей пациентки.
Если мы с вами обратимся к определению римских критериев, согласно римским критериям функционального запора, который Игорь Борисович уже демонстрировал, то обратите, пожалуйста, внимание: наличие хотя бы двух из нижеперечисленных критериев, и здесь мы выделяем именно те симптомы, которые имелись у нашей пациентки, а именно – натуживание длительное, шероховатый или твердый стул, ощущение неполной эвакуации, ощущение аноректальной обструкции, меньше чем 3 эвакуации в неделю, плюс иногда пальцевая эвакуация из прямой кишки, – все это, вне всякого сомнения, подтверждает наличие у пациентки функционального запора. Кроме того, мы можем с вами обсуждать вопрос, связанный с наличием или отсутствием самостоятельного стула.
Действительно, у пациентки были эпизоды, имеются эпизоды, когда самостоятельного стула практически нет без использования слабительных средств. И еще один важный момент, на который бы я хотела обратить ваше внимание, – недостаточно критериев для синдрома раздраженного кишечника. Вот здесь в очередной раз уважаемым коллегам я хотела бы напомнить о тех критериях синдрома раздраженного кишечника, одним из вариантов которого является синдром раздраженного кишечника, где доминирующим является действительно наличие запоров. И при сходстве этих ситуаций, – это касается и уменьшения частоты стула, и уменьшения формы стула, – ключевым в диагностике синдрома раздраженного кишечника является абдоминальная боль или дискомфорт.
Схематически продемонстрировано, что не всегда легко различить между собой синдром раздраженного кишечника и функциональные запоры. Действительно, в ряде ситуаций у пациентов доминирует симптоматика запора, и абдоминальная боль носит не очень ярко отчетливый характер или бывает связанной и вызывается теми лекарственными препаратами, которые пациент принимает. Во всяком случае, необходимо отметить, что при длительном наблюдении за пациентами, у которых имеется синдром запора, в ряде случаев возникает симптоматика, похожая на синдром раздраженного кишечника, а в ряде случаев у одних и тех же пациентов при наблюдении их в течение десятилетий на определенном этапе течения заболевания доминирующим является функциональный запор.
Таким образом, в данной клинической ситуации мы останавливаемся на диагнозе хронического функционального запора, отмечаем толерантность к раздражающим слабительным. Единственным сопутствующим состоянием, которое мы на данный момент можем выявить у нашей пациентки, является избыточная масса тела, что мы отмечаем в диагнозе.
Наш с вами алгоритм действий в том случае, если мы диагностировали хронический функциональный запор. Это коррекция образа жизни, коррекция питания, которое пациентка осуществила самостоятельно без наших каких-то советов, она и так ведет достаточно здоровый образ жизни, с соответствующими коррекциями. Следующий у нас с вами шаг – это попытка подбора слабительных препаратов. Мы по существу тоже пропускаем этот этап в данном конкретном случае, потому что пациентка не только на протяжении 2-4 недель или нескольких месяцев попыталась использовать различные слабительные препараты, в том числе и в комбинации, мы переходим сразу к следующему этапу, поскольку пациентка и обратилась к нам в связи с тем, что используемые препараты не принесли достаточного эффекта. И следующий этап нашего с вами вмешательства в коррекцию синдромов у данной пациентки связан с назначением принципиально нового класса лекарственных препаратов в лечении запора, а именно – энтерокинетиков.
Вот все те группы препаратов, которые были использованы нашей пациенткой, это раздражающие слабительные или осмотические слабительные, механизм действия их был связан с тем, что они увеличивали разными способами объем жидкости в кишке, тем самым увеличивая объем стула, стимулируя перистальтику и тем самым вызывая процесс дефекации. Все новые средства лечения хронического запора, которые на сегодняшний день появились на мировом рынке, о которых упоминал Игорь Борисович, приводят нас к необходимости назначения того препарата, который действительно реально есть у нас на сегодняшний день на рынке, и который достаточно неплохо изучен и в мировой практике.
Это энтерокинетик прукалоприд, или как он у нас называется на нашем рынке, резолор. Препарат имеет принципиально другое, по сравнению с теми препаратами, которые были использованы нашей пациенткой, влияние на дефекацию. Он непосредственно сам стимулирует рецепторный аппарат, стимулирует перистальтику и тем самым облегчает или улучшает процесс дефекации. Исследован препарат достаточно хорошо, почти на 2000 пациентах. И нужно сказать, что практически во все эти исследования были отобраны пациенты, которые имели длительный анамнез запора, которые перепробовали много слабительных препаратов, не получив от него необходимого эффекта. И по совокупности этих всех исследований 73% отметили улучшение, прежде всего, числа дефекаций, но кроме этого препарат продемонстрировал не только увеличение числа дефекаций, но и купирование других проявлений запора – таких как чувство неполного опорожнения, ложные позывы, твердый стул, вздутие, дискомфорт, боли и спазмы в животе. То есть, по существу, не только увеличивая число дефекаций, но и купируя другие проявления запора. Кроме того, препарат показал хороший профиль безопасности и переносимости. Те побочные эффекты, которые возникали, в основном касались первого дня приема, начиная практически со второго дня приема, различий в числе побочных эффектов между прукалопридом, резолором и плацебо практически не наблюдалось.
Итак, пациентке мы назначили резолор в обычной терапевтической дозировке 2 мг в день, с рекомендацией приема в удобное для нее время. На контрольный прием пациентка не пришла, состоялся разговор через месяц с ней по телефону, чуть больше, чем через месяц. Пациентка очень активная, занята профессиональной деятельностью. Она сообщила, что она полностью удовлетворена результатом лечения, не видит необходимости в нашей дальнейшей консультации.
Вторая клиническая ситуация, которой бы мне хотелось с вами поделиться. Это пациентка 25 лет, которая также обратилась на прием к гастроэнтерологу, и здесь приведена беседа с этой пациенткой. На вопрос о цели прихода к гастроэнтерологу пациентка сообщила, что ее беспокоит плохая работа кишечника, и она просила помочь улучшить ей эту работу. На конкретный вопрос: «Есть ли у вас запоры?» (обратите, пожалуйста, на это внимание), пациентка ответила «нет», сообщив, что стул у нее ежедневный. Однако когда мы попросили объяснить, что же она понимает под плохой работой кишечника, она сказала, что чувство переполнения, ощущение, что кишечник неполностью очищается, что не все из него выходит, что комковидный стул у нее всегда, и что ей долго приходится натуживаться для осуществления дефекации.
Вот здесь очень важным моментом является еще раз обращение к существующим дефинициям запора. Мы должны понимать, что урежение дефекации – это один из симптомов запора. На самом деле, если мы посмотрим на нашу пациентку, то мы с вами увидим, что у нее имеются другие проявления запора, как то твердый стул в большом проценте случаев, ощущение неполного опорожнения и длительное натуживание. И, несмотря на то, что она добивается дефекации ежедневно, симптомы запора ее беспокоят, вне всякого сомнения. Еще раз обращаю внимание на современную интерпретацию или критерии диагноза запора. Мы должны понимать, что это далеко не самый часто встречающийся симптом запора урежения числа дефекаций в неделю. Значительно чаще встречается натуживание, твердый стул и чувство неполного опорожнения, что является подтверждением или доказательством диагноза запора у пациента.
Выявление анамнеза показало, что проблемы беспокоят пациентку достаточно давно, что все, что советуют родственники, Интернет, она перепробовала, что она следит за собой, ходит в фитнесс-зал, употребляет достаточное количество жидкости, принимает достаточное количество клетчатки, за медицинской помощью она никогда не обращалась. Она перепробовала массу препаратов, которые ей рекомендовали родственники, знакомые, фармацевты, но после большинства из них у нее существенно снижается качество жизни, и появляются симптомы, связанные с болями, вздутием, ей приходится принимать дополнительные препараты, спазмолитики, эспумизан. Она считает, что она не хочет использовать лишних таблеток, и она хочет пользоваться более быстрым и предсказуемым способом, лишенным побочных эффектов, для того, чтобы справиться с той проблемой, которая у нее есть.
И вот если мы с вами посмотрим мировую практику, и вот здесь приведена наша отечественная практика, существенно не отличающаяся от мировой, – действительно, только 13% пациентов обращаются к врачу в связи с запорами. Большая часть пациентов лечится сама или обращается к провизорам, или советуется с соседями о том, как справиться с этим симптомом. И если мы с вами сейчас посмотрим на тот алгоритм действий, который мы с вами предпринимаем для курации пациентов, у которых основной патологией являются запоры, это вот наша эта пациентка, которую мы сейчас разбираем, нам очень важно, во-первых, утвердиться в том, что диагноз действительно запор, а мы в этом сейчас утвердились.
Следующее – мы должны понять, есть ли у нее симптомы тревоги или нет. У нашей пациентки не было симптомов тревоги. Она не принимала лекарства, которые могли бы вызвать запор, поэтому мы останавливаемся на диагнозе хронического функционального запора. Итак, поставив диагноз хронического функционального запора, мы должны с вами в очередной раз, посмотрев мировую практику, убедиться в том, что более половины пациентов не удовлетворены терапией обычными слабительными препаратами. Это касается не только нашей страны, но это касается всего мира, и здесь как раз приведены данные, что практически 50% пациентов, независимо от того, принимают они препараты или нет, недовольны, пользуясь терминологией, которая была использована нашей пациенткой, недовольны работой кишечника, недовольны дефекацией.
И действительно, мы сталкиваемся с вами с ситуацией, когда эффективность диеты явно ограничена и не решает проблем. Средства, которые применяла наша пациентка, только вызывают у нее новые симптомы. Кроме того, они не купируют до конца те проблемы, которые у пациентки были. Плюс, она испытывает и массу неудобств – так же, как, собственно, и первая пациентка, – в связи с неудобством приема слабительных препаратов. Поэтому нашей пациентке мы рекомендуем продолжить здоровый образ жизни, который она вела и до прихода к нам, и рекомендуем новый препарат энтерокинетик, резолор, в обычной терапевтической дозировке – 2 мг 1 раз в день длительно, акцентируя внимание пациентки на том, что это именно тот препарат, который не только увеличивает количество дефекаций в день или в неделю, но он, помимо всего прочего, и купирует именно те симптомы, которые беспокоят нашу пациентку, – это твердый стул, длительные периоды натуживания, ощущения обструкции кишечника. Через два месяца пациентка зашла к нам поблагодарить за то, что она получила и пользуется надежным эффективным средством для нормализации работы кишечника. Мы и рекомендовали ей продлить начатое лечение.
И, наконец, следующая, третья ситуация, где мы столкнулись с пациенткой 76 лет, которая обратилась к нам за помощью и пришла за помощью вместе со своим сыном. Пришла она по рекомендации кардиолога. Это немолодая женщина, длительно страдающая хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, нарушением толерантности к глюкозе. Она получает сочетанную достаточно объемную терапию, касающуюся ее основной патологии. Параллельно с этим ее давно беспокоят запоры. Как может, она с этой ситуацией борется, используя клизмы, используя различные слабительные препараты. Когда-то эффект лучше, когда-то – хуже. Но однажды, сравнительно недавно, после пятидневной задержки, то есть отсутствия дефекаций, пациентка бесконтрольно, испугавшись ситуации, приняла целую совокупность разных слабительных препаратов, в том числе и раздражающих слабительных. В результате у нее развилась сильная диарея, выраженная слабость, падение артериального давления, экстрасистолия, и с подозрением на острый коронарный синдром пациентка была госпитализирована в лечебное учреждение.
Я хочу обратить внимание, что у пациентки развились классические проявления лаксативной болезни, которые возникают при приеме бесконтрольном раздражающих слабительных препаратов, когда возникает диарея, гипокалиемия, нарушение электролитного баланса, что было у нашей пациентки, и что, конечно, в данном конкретном случае не только снижало качество ее жизни, но несло за собой и угрозу ее жизни как таковой. Именно вот страх перед подобным синдромом и заставил пациентку обратиться за помощью к гастроэнтерологам.
Очень любопытные исследования были проведены на 73 тысячах пациенток в постменопаузе (как мы понимаем, это достаточно взрослая когорта пациентов) и оценивались риски кардиоваскулярных событий у пациентов с запорами средней степени тяжести и тяжелыми запорами. Так вот риск, несмотря на то, что запоры, по сути, это функциональное расстройство, однако у этой категории лиц они несут за собой повышенные риски кардиоваскулярных проблем, серьезных кардиоваскулярных проблем. Так, тяжелые запоры увеличивают эти риски практически на четверть, что мы должны иметь в виду, когда имеем дело вот с этой достаточно сложной для ведения категорией пациентов.
Итак, пользуясь тем же самым алгоритмом, мы должны ответить на симптомы тревоги с точки зрения проблем желудочно-кишечного тракта. Мы провели у пациентки иммуноферментное исследование на скрытую кровь, получили отрицательный результат. Безусловно, сам по себе возраст – это фактор риска различных серьезных заболеваний со стороны кишечника. Дальше, мы попытались проанализировать лекарства, которые она принимает, и понимали, что ряд из них на самом деле действительно могли усугубить течение запора, но они были тщательно подобраны кардиологами, и мы не стали корректировать эту терапию. Поэтому мы, исключив у пациентки симптомы тревоги и исключив по существу или не вмешиваясь в ту лекарственную терапию, которую она получала, безусловно, на первое место выставив хроническую сердечную недостаточность, артериальную гипертензию и т.д., выставили диагноз хронического запора.
С точки зрения лечения, которое было назначено пациентке, мы назначили ей резолор 1 мг 1 раз в день, пользуясь инструкцией к применению резолора. Дело в том, что у пациентов старших возрастных групп скорость или площадь под кривой «концентрация-время» увеличено, возможно, за счет ослабления функций выведения метаболитов резолора. И поэтому пациентам старше 65 лет рекомендовано начать терапию с половинной дозы, с 1 мг 1 раз в день.
Следующий очень важный момент, который мы должны иметь в виду, когда работаем с этой группой пациентов, – то, что прукалоприд – это полный агонист 4-го типа рецепторов. Потому что, когда мы работаем со старшими группами пациентов, мы всегда озабочены, нет ли у них негативного влияния, в частности, на провокацию и на нарушение ритма. И нужно сказать, что исследования были проведены и проводятся сейчас в отношении прукалоприда и лиц старших возрастных групп, и эти исследования показали какое бы то ни было отсутствие препарата на интервал QT и на наличие у этого препарата какого бы то ни было проаритмогенного эффекта, единственные побочные эффекты, которые были, касались в основном пищеварительной системы и возникали в первые дни приема, независимо от формы введения лекарственного препарата.
Таким образом, мы узнали у пациентки через три недели, что эффект хороший на дозе 1 мг в сутки, мы оставили ту же самую дозировку и рекомендовали пациентке показаться через некоторое время для каких-то корректив лечения.
На сегодняшний день мы пролечили 56 пациентов с функциональным запором разного возраста и разной давности заболевания. Нужно сказать, что большая часть из них, прежде чем обратиться за помощью, практически все попробовали воспользоваться информацией из Интернета, газет, журналов, соседей и т.д., и обратились после того, как практически столкнулись с неэффективностью используемых препаратов. 71% пациентов были полностью удовлетворены терапией. 14% пациентов были не удовлетворены терапией (к сожалению, мы не добились у них необходимого эффекта). У 14% пациентов мы столкнулись с улучшением, с позитивным влиянием на купирование запора, но этот эффект был не совсем полным.
В качестве резюме я хотела бы обратить внимание уважаемых коллег на то, что запор – это комплекс симптомов, который выставляется на основании жалоб анамнеза, и детально обследовать мы должны пациентов только при наличии симптомов тревоги или в том случае, если мы не получили эффекта от всех имеющихся классов препаратов. И появление на нашем сегодняшнем рынке принципиально нового препарата энтерокинетика резолора позволяет нам с вами взять на вооружение эффективный препарат с предсказуемым эффектом, удобный в применении, однократный прием, купирующий различные проявления запора и обладающий хорошей переносимостью. Надеемся, и мы сохраняем оптимизм в отношении этого препарата и наших возможностей в купировании этой очень частой и довольно серьезной проблемы у наших пациентов. Благодарю вас за внимание.
Нерешенные проблемы и новые возможности в терапии хронического запора
Рассмотрены подходы к лечению больных хроническим запором. Приведены группы слабительных средств в зависимости от механизма их действия. Представлен новый энтерокинетик – прукалоприд, характеризующийся стойким клиническим эффектом и минимальным числом неж
Approaches to treatment of patients suffering from chronic constipation were considered. Groups of laxatives depending on mechanisms of their effect were presented. A new enterokinetic- prucaloprid which is characterized by stable clinical effect and minimal number of adverse effects was presented.
Запор, или констипация (лат. constipatio), — хроническая дисфункция кишечника, характеризующаяся более длительными по сравнению с нормой интервалами между дефекациями, затрудненной дефекацией, недостаточным опорожнением кишечника и уплотнением стула. Под термином «запор» (констипация, обстипация) понимается стойкое или интермиттирующее нарушение функции опорожнения кишечника, под синдромом запора — интегральный комплекс различных, как правило, субъективных, симптомов, связанных с нарушением процесса опорожнения кишечника [1]. До недавнего времени считалось, что хроническим запором (ХЗ) в среднем страдает около 12% взрослого населения во всем мире [2, 3]. По некоторым данным, сегодня только в Великобритании более 50% населения причисляет себя к страдающим запорами; в Германии это число составляет 30%, а во Франции — около 20%. В России же, по данным одного из исследований, на запор жалуется 34,3% населения, а соответствуют Римским критериям III (2006 г.) 16,5% [4].
В настоящее время по данным литературы, а также и в практическом здравоохранении наличие запора все еще определяют по нормам, предложенным А. М. Connell и соавт., — частота дефекаций от 3 раз в сутки до 3 раз в неделю, то есть наличие запора фиксируется при дефекации реже трех раз в неделю [5]. Однако только редкость опорожнения не может быть универсальным и достаточным критерием наличия запора: обязательно должно учитываться наличие неполного опорожнения кишечника, затруднений при дефекации со скудным выделением, как правило, твердого и фрагментированного по типу «овечьего» содержимого кишечника. Более половины пациентов с ХЗ могут испытывать необходимость в интенсивном и длительном, а иногда и безрезультатном натуживании, ощущать чувство неполного опорожнения кишечника, неприятные, а подчас и болевые ощущения при дефекации. При этом именно жалобы на необходимость длительного натуживания и малорезультативная дефекация являются наиболее показательными и достоверными признаками наличия запора (чувствительность 94%) [6].
По данным опроса 1149 человек, 27,2% сообщают о запоре и 14,9% удовлетворяют Римским критериям III (2006 г.) для ХЗ. Частота у женщин приблизительно в 2 раза выше, чем у мужчин. При этом симптом редкого стула не является самым распространенным и примерно вдвое уступает по частоте натуживанию (рис. 1) [7].
.gif)
В Римский консенсус III (2006 г.) по проблемам функциональных заболеваний ЖКТ в определение ХЗ вошли следующие симптомы:
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра запор занимает отдельную позицию — К 59.0.
Для понимания механизмов развития заболевания и причин подчас невысокой эффективности терапии необходимо охарактеризовать некоторые физиологические механизмы, которые обеспечивают нормальную деятельность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), его моторную активность. Во-первых, это наличие в кишечнике содержимого, которое по количеству и качеству является физиологическим раздражителем для перистальтики. Также существует ряд других механизмов: а) наличие ненарушенного мышечного аппарата, внешней и собственной иннервации кишок; б) сохранность эндокринной и паракринной регуляции; в) наличие нормального рефлекса со стороны прямой кишки и ненарушенной функции мышц тазового дна; г) отсутствие препятствий для перистальтики [8].
Нарушения в системе, обеспечивающей нормальную моторную функцию кишечника, могут приводить к формированию ХЗ, так как в основе любого вида запора лежит тот или иной вид нарушения моторики толстой кишки — дискинезия, которая играет ведущую роль в его патогенезе. Следует отметить, что как гипомоторная, так и гипермоторная дискинезия (последняя даже на 20–25% чаще) могут приводить к ХЗ. Кроме того, важное значение в механизме опорожнения кишечника имеет нормальное функционирование прямой кишки, анального сфинктера, мышц тазового дна, брюшной стенки. Известно, что дефекация — это акт произвольный и подавляемый, зависящий не только от чисто биологических составляющих, но и от социальных условий. Нарушение ритма опорожнения кишечника, подавление безусловных (гастроколитический, ортостатический) физиологических рефлексов приводит к повышению порога чувствительности, скоплению кала в прямой кишке, нарушению ее пропульсивной функции. Характерно, что при данном виде запора нарушения двигательной функции других отделов толстой кишки, как правило, не выявляются [9].
Немаловажное значение имеет и координация деятельности мышц тазового дна. При наличии дисфункции лобково-прямокишечных мышц и (или) наружного сфинктера прямой кишки может также появиться расстройство дефекации, выражающееся в чувстве неполного опорожнения прямой кишки. Такой вид запора еще называют «мышечным» [5].
Кроме того, различают функциональный и органический (механический) запоры, кишечные и внекишечные обстипации, запоры, при нормальном и расширенном размерах толстой кишки, первичные, вторичные, идиопатические, запоры, подразделяющиеся по топографическому принципу, в соответствии с «функциональными единицами» толстой кишки [5, 10].
При идиопатическом виде запора самое тщательное исследование не позволяет установить причину обстипации. Идиопатическая форма ХЗ сопровождается патологическими изменениями в нервно-мышечном аппарате толстой кишки, снижением ее пропульсивной активности, стимулируемой приемом пищи [8].
Пациенты с ипохондрическими соматоформными личностными расстройствами характеризуются изменениями психики, выражающимися в фиксации больного на деятельности кишечника, в непомерных требованиях, предъявляемых к регулярности стула. Больные часто истязают себя разного рода манипуляциями с целью более полного опорожнения кишечника, злоупотребляют клизмами, слабительными, нарушают нормальный рефлекс опорожнения прямой кишки. Задержка стула, обычно проявляющаяся после опорожнения со слабительным или клизмы, психологически травмирует пациентов, заставляет их принимать дополнительные дозы слабительных, что в результате может привести к устойчивому диарейному синдрому (кишка теряет способность всасывать воду), потере жидкости, электролитов, особенно калия. Создается «порочный круг», еще более усугубляющий синдром запора с выраженными общими явлениями, вплоть до обезвоживания, гипокалиемических параличей, повышения остаточного азота в крови.
Все чаще основной причиной запорного синдрома становится синдром раздраженного кишечника (СРК). В условиях нервно-эмоциональной перегрузки, стресса, особенно хронического, нарушается деятельность центральной и вегетативной нервной систем, что приводит к нарушению баланса катехоламинов, биогенных кининов, кишечных гормонов (мотилина), эндогенных опиоидов и влечет за собой дизрегуляцию деятельности кишечника, главным образом его моторики (первичная дискинезия толстой кишки) [5].
Определенное значение имеет также изменение порога чувствительности висцеральных рецепторов, которые определяют моторно-эвакуаторную функцию кишечника. Большую роль в развитии ХЗ на фоне СРК играет нарушение режима питания и опорожнения кишечника, а также характер питания. Среди особенностей клинической картины обстипации, развившейся на фоне СРК, необходимо в первую очередь отметить болевой синдром, купируемый после акта дефекации, небольшой объем стула, фрагментацию его по типу «овечьего», отделение большого количества слизи [11].
Лечение больных хроническим запором
Лечение ХЗ требует значительных усилий, прежде всего, от самого пациента. Лишь при строгом выполнении всех рекомендаций возможно реальное достижение соответствующего эффекта. Началом лечения ХЗ является изменение пищевого поведения и структуры питания. Необходимо увеличить в рационе содержание балластных веществ и ввести продукты, стимулирующие двигательную активность толстого кишечника (табл.).
.gif)
Обязательным условием успеха терапии ХЗ является употребление большего количества жидкости, необходимое для улучшения эффекта пищевых волокон и других балластных веществ. При длительном течении запора или в случае неэффективности диетотерапии назначают пищевые волокна, пшеничные отруби или семена льна, Plantago ovata. Из рациона исключают хлеб из муки высшего сорта, сдобу, жирные сорта мяса, копчености, консервы, острые блюда, шоколад, крепкий кофе, крепкий чай. Ограничивается потребление каш из манной крупы, риса, вермишели, картофеля. Не рекомендуются продукты, вызывающие повышенное газообразование (бобовые, капуста, щавель, шпинат, яблочный и виноградный соки). Исключаются из рациона продукты, богатые эфирными маслами (редька, репа, лук, чеснок, редис).
В тех случаях, когда изменение образа жизни и диеты оказывается неэффективно, следующим вариантом лечения обычно являются слабительные средства. Несмотря на широкое использование слабительных, надежная, научно-обоснованная информация об оценке их пользы для пациента недостаточна [12]. По данным Всемирной организации гастроэнтерологов, высокий уровень доказательности (уровень рекомендаций I и степень доказательности A) из группы слабительных препаратов имеет только полиэтиленгликоль (ПЭГ) [13]. Традиционные слабительные средства работают у многих, но не у всех пациентов и для некоторых больных неприемлемы из-за побочных эффектов, неприятного вкуса или особенностей применения [14].
Слабительные средства подразделяются на отдельные группы в зависимости от механизма их действия:
1. Средства, увеличивающие объем содержимого кишечника [12].
Псиллиум (оболочка семян подорожника), метилцеллюлоза.
Задерживают воду в содержимом кишки, смягчают консистенцию стула, увеличивают объем стула и усиливают моторику.
Начало действия наблюдается через 12–72 ч после приема.
Используется в качестве начального средства, возможно ежедневное использование и использование во время беременности.
Нежелательные явления: вздутие, метеоризм, абдоминальная боль, механическая обструкция при недостаточном приеме жидкости, нарушение всасывания кальция и железа.
Сложности в применении: необходимость приема больших объемов жидкости, отсроченность и непредсказуемость эффекта, необходимость приготовления [15].
2. Средства, размягчающие стул [12].
Минеральные и др. масла.
Действуют, в основном, как поверхностно-активные вещества. Увеличивают содержание воды в стуле, смягчая его.
Начало действия наблюдается через 6–8 ч после приема.
Минимальная роль в лечении запора в амбулаторных условиях.
Нежелательные явления: спастические боли в животе, электролитные нарушения.
Противопоказаны пациентам с острой кишечной непроходимостью или при подозрении на нее.
3. Осмотические средства [12].
Соли (сульфат магния и др.), сахара (лактулоза и др.), полиэтиленгликоль.
Удерживает воду в просвете кишки с помощью осмотического градиента.
Начало действия для лактулозы и ПЭГ наблюдается через 24–48 ч после приема. Для солевых средств — через 0,5–3 ч.
ПЭГ и лактулоза могут использоваться при беременности.
Лактулоза обеспечивает ограниченный эффект при запоре, и большинство сравнительных данных указывают, что ее эффективность меньше, чем у ПЭГ [14].
Нежелательные явления: солевые агенты — электролитные нарушения, полиэтиленгликоль: вздутие в животе, диарея, сахара — электролитные нарушения, вздутие, диарея, спастические боли в животе, для лактулозы возможна потеря эффекта при замедленном транзите вследствие разрушения бактериями [14].
Сложности в применении: неприятный вкус, отсроченность и непредсказуемость эффекта [16].
4. Стимулирующие средства [12].
Производные дифенилметана (бисакодил, пикосульфаты), антрахиноны (сенна и др.).
Снижают всасывание воды и электролитов и увеличивают их секрецию в просвет кишки, а также стимулируют миэнтерические нервные сплетения толстой кишки [14].
Начало действия для бисакодила наблюдается через 6–10 ч, для сенны — через 6–12 ч.
Бисакодил и сенна используются для лечения эпизодического (не хронического) запора.
Нежелательные явления: электролитные нарушения, меланоз кишки (антрахиноны), обезвоживание, потенциал для злоупотребления, абдоминальный дискомфорт и боли [14].
Сложности в применении: привыкание [16].
Фактически все стимулирующие средства вызывают кратковременную, а при длительном приеме постоянную секреторную диарею, приводящую к излишней потере жидкости и электролитным нарушениям, прежде всего к гипокалиемии. Ионы калия наряду с прочими механизмами поддерживают тонус гладкой мускулатуры кишечника, поэтому снижение концентрации калия в крови неизбежно приводит к гладкомышечной реклаксации и усилению запора, если он вызван гипотонусом кишечной стенки. Нарушение жидкостного гомеостаза способствует развитию вторичного гиперальдостеронизма, что, в свою очередь, также сопровождается потерей калия, и порочный круг замыкается. Это один из основных механизмов привыкания и усиления запоров при длительном использовании всех секреторных слабительных [15].
Лечение слабительными средствами зачастую не приводит к устранению всех симптомов запора. Например, в международном исследовании, включавшем 13 879 человек в 7 странах мира, было установлено, что прием слабительных не уменьшает частоту симптомов по сравнению с пациентами, которые их не принимают (рис. 2) [17].
.gif)
Степень ухудшения качества жизни при запоре сопоставима с пациентами с гастроэзофагеальным рефлюксом, гипертензией, диабетом и депрессией [18]. Так, в исследовании 557 пациентов с ХЗ согласно Римским критериям III более половины опрошенных сообщили, что запор в некоторой степени, значительно или чрезвычайно влияет на их качество жизни.
Большинство опрошенных сообщили, что запор чрезвычайно, значительно или в некоторой степени влияет на их повседневную активность [19]. Пациенты принимали различные рецептурные и безрецептурные слабительные средства, и около половины из них не были удовлетворены лечением, главным образом из-за недостаточной эффективности. Еще большее количество пациентов не удовлетворены из-за низкой предсказуемости эффекта, неэффективности в лечении сопутствующих симптомов и неэффективного устранения вздутия [19].
Среди наиболее важных свойств препарата в лечении запора пациенты указали эффективное устранение симптомов (натуживание, твердый, редкий стул), улучшение качества дефекаций, переносимость, предсказуемость, устранение сопутствующих симптомов, возможность длительного использования и устранение вздутия. Средства, соответствующие хотя бы нескольким из этих свойств, будут играть значительную роль в терапии запора [19].
Совсем недавно опубликованные результаты крупного исследования-опроса 1355 пациентов с ХЗ в 10 странах Европы показали, что только 28% пациентов, принимающих слабительные средства, удовлетворены этим лечением. Не было отмечено связи между степенью удовлетворенности и типами слабительных средств. Кроме того, на вопрос о заинтересованности в других средствах лечения 89% пациентов, неудовлетворенных терапией слабительными, ответили утвердительно. Интересно, что даже среди пациентов, которые были удовлетворены слабительными препаратами, 72% заявили о том, что они заинтересованы в других средствах лечения [20].
Несколько новых фармакологических классов, не относящихся к группе слабительных, были исследованы у пациентов с запором. Среди них антагонисты опиоидных рецепторов, нейротрофины, активаторы хлорных каналов, активаторы гуанилатциклазы C и серотонинергические энтерокинетики [14]. Из них в Российской Федерации разрешен к применению только представитель серотонинергических энтерокинетиков — прукалоприд.
Известно, что моторика регулируется благодаря двум видам иннервации ЖКТ: внешней и внутренней.
Внешняя иннервация осуществляется симпатической и парасимпатической нервной системами, оказывающими антагонистическое влияние на желудочно-кишечную моторику. Симпатическая нервная система вызывает расслабление мускулатуры ЖКТ, парасимпатическая — ее сокращение.
Внутренняя иннервация представлена интрамуральными (автономными и вставочными) нейронами, объединенными в подслизистое и мышечное сплетения. Мышечное сплетение (ауэрбаховское) содержит нейроны, способные оказывать стимулирующее и ингибирующее влияние на мышечное волокно. Благодаря наличию интрамуральных нейронов в мышечном сплетении моторика ЖКТ может регулироваться автономно при полном выключении симпатической и парасимпатической системы.
Внутренняя иннервация обеспечивается действием интрамуральных нейромедиаторов. Классическими медиаторами являются:
К новым медиаторам относятся нейропептиды:
Усиление моторики наблюдается при стимуляции парасимпатических (через ацетилхолин), дофаминовых и серотониновых рецепторов, ослабление — при стимуляции симпатической нервной системы.
Серотонин — это индолэтиламин, сформировавшийся в биологических системах из аминокислоты L-триптофана. Он, как и гистамин, обнаруживается в растениях, в тканях животных, ядах, секретах. После синтеза свободный амин либо запасается в клетках и тканях, либо быстро инактивируется путем окисления, катализируемого ферментом моноаминоксидазой. У человека более 90% серотонина в организме обнаруживается в энтерохромаффинных клетках ЖКТ.
Серотонин оказывает множество различных эффектов на функции кишечника и имеет большое влиянине на чувствительность, секрецию и моторику [21].
К настоящему времени описано 14 типов серотониновых (5-HT) рецепторов. Наибольшее количество информации, связанной с функциями ЖКТ в норме и при патологии, накоплено в отношении 5-HT3 и 5-HT4 рецепторов [21, 22].
5-HT4 рецепторы (серотониновые рецепторы 5-HT4 типа) усиливают перистальтику, вызывая сочетанное сокращение кишки проксимальнее ее содержимого и расслабление, соответственно, дистальнее. Это достигается посредством регуляции выделения других нейротрансмиттеров (возбуждающих и тормозных), прямо вовлеченных в моторику ЖКТ (ацетилхолин и др.) [21].
Серотонинергические энтерокинетики стимулируют 5-HT4 рецепторы, усиливая перистальтический рефлекс, демонстрируя эффективность в лечении ХЗ.
Прукалоприд — первый высокоселективный агонист 5-HT4 рецепторов, сродство которого к этим рецепторам как минимум в 200 раз выше, чем к другим [14].
Препарат был оценен в трех рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях с идентичным дизайном. В них участвовали 1924 пациента с длительным (в среднем 20 лет) анамнезом запора и неэффективностью предшествующей терапии у большинства [23]. В течение 12 недель исследований в группе, принимавшей прукалоприд в дозе 2 мг/день, у 23,6% пациентов была достигнута нормализация стула (≥ 3 полных произвольных дефекаций в неделю), а у 73% отмечен клинически значимый эффект — увеличение на ≥ 1 произвольной дефекации в неделю [24].
Кроме того, в этих исследованиях, при оценке действия препарата на симптомы запора, было установлено, что прукалоприд в сравнении с плацебо значимо уменьшает твердость стула, натуживание, чувство неполного опорожнения и др., а также сопутствующие абдоминальные боль, дискомфорт и вздутие [25].
Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме прукалоприда были головная боль, тошнота, диарея и абдоминальные боли. В большинстве случаев эти эффекты были мягкой и умеренной степени. Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений в группе прукалоприда 2 мг составила 5,9%, а в группе плацебо 3,6%. Кроме того, большая часть этих побочных эффектов носила временный характер. При их оценке за 12 недель исследования без учета первого дня их частота в группе прукалоприда 2 мг не отличалась от группы плацебо [26].
В открытом наблюдении, в которое перешли пациенты из клинических исследований, препарат принимался до 2,5 лет. В течение этого времени уровень удовлетворенности терапией поддерживался на стабильно высоком уровне [27].
Учитывая высокую распространенность запора среди пожилых (до 50%), важно, что прукалоприд в специальных исследованиях оказался эффективен и у этой группы пациентов [28].
В настоящее время прукалоприд включен в рекомендации по лечению ХЗ Всемирной гастроэнтерологической организации (уровень рекомендаций I и степень доказательности A) [13], Национального института клинического мастерства Великобритании (National Institute for Clinical Excellence, NICE) [29], а также в схемы лечения запора гастроэнтерологов Европы [30] и Канады [31].
Накопленный к настоящему времени практический опыт авторов подтверждает эффективность прукалоприда в устранении симптомов запора и его хорошую переносимость у пациентов с различной длительностью и выраженностью заболевания.
Лечение пациентов с ХЗ должно базироваться на его собственной оценке симптомов и влияния этих симптомов на качество жизни.
Для успешной терапии необходимо уточнить ожидания пациента от принимаемых мер. Установка реалистичных целей ведет к удовлетворенности лечением и способствует лучшему результату. Ожидает ли пациент полного устранения симптомов? Хочет ли он или она избежать нежелательных явлений? Возможно, цель просто в том, чтобы вести нормальный образ жизни, не будучи «привязанным» к туалету? Необходима оценка вариантов лечения вместе с пациентом, включая ожидаемое улучшение симптомов и возможные побочные эффекты.
Несмотря на то, что запор часто воспринимается просто как редкие дефекации, на самом деле это симптомокомплекс, который варьирует по длительности и интенсивности от одного пациента к другому, требуя индивидуального лечебного подхода.
По многим причинам пациенты часто не удовлетворены устранением симптомов, достигаемым с помощью традиционных лечебных подходов, таких как применение клетчатки и слабительных. В результате существует значительная необходимость в препаратах, действующих на различные симптомы запора. К счастью, количество эффективных, хорошо переносимых средств растет. Новые и разрабатываемые препараты для лечения запора скорее всего смогут заполнить пробелы в терапии для многих пациентов, особенно тех, кто испытывает симптомы на постоянной основе.
Представленные данные позволяют считать, что арсенал практических врачей для лечения пациентов с ХЗ существенно обогатился новым энтерокинетиком — прукалопридом. К наиболее важным его достоинствам можно отнести стойкость клинического эффекта, отсутствие привыкания, минимальное число нежелательных явлений.
Литература
При поддержке Янссен — фармацевтического подразделения ООО «Джонсон & Джонсон»
В. И. Симаненков, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Лутаенко, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург