салуретический эффект что это
Мочегонные препараты и снижение веса
Как же хочется убрать лишние килограммы быстро! И кажется логичным принять мочегонную таблетку и «слить» 1,5-2 кг за пару дней! И многие делают так, особенно в преддверии какого-то важного события или открытия пляжного сезона.
Но, давайте, разберемся, так ли все просто.
Что такое мочегонные препараты?
Мочегонные препараты являются лекарствами и применять их без прямого назначения не следует.
Мочегонные препараты (диуретики) – настоящие лекарственные препараты. У них есть четко обозначенные, подтвержденные большими исследованиями показания. Они помогают лечить сердечную недостаточность, артериальную гипертонию, болезни почек, некоторые заболевания легких. Назначение диуретиков порой спасает жизнь.
Человеку с лишним весом врачом могут быть назначены препараты этой группы, если для этого есть медицинские показания – заболевания сердца, почек. В первые дни приема будет и желаемое снижение веса за счет удаления избыточной жидкости. Ключевое слово «избыточной».
Принцип работы мочегонных препаратов – увеличение выведения жидкости через почки, стимуляция их работы. По точке приложения диуретики разделяются на классы: петлевые, калийсберегающие, тиазидные, ингибиторы карбоангидразы, осмотические.
Что за собой влечет применение мочегонных препаратов?
Ни в одном руководстве к их использованию нет такого показания к применению, как «снижение веса». При этом есть перечень побочных действий и противопоказаний, связанных с потерей как жидкости, так и солей (калия, магния, натрия).
Бесконтрольный прием диуретиков опасен осложнениями:
Описаны даже смертельные исходы при непродуманном использовании препаратов этой группы.
Несмотря на то, что человек на 2-3 состоит из воды, считать ее лишней в большинстве случаев нельзя и пытаться «выгнать» в погоне за быстрым изменением цифры на весах особенно.
Подводя итог: все лекарственные формы мочегонных препаратов должны приниматься строго по назначению врача!
Если есть объективная причина снижать массу тела (а мочегонные часто используют пациенты с анорексией – без необходимости терять вес), то целью будет потеря жировой ткани. А любой «водувыводящий» метод никак не затронет эту самую ткань.
Эффективность мочегонных препаратов против избыточного веса
После приема мочегонных препаратов вес, действительно, уменьшается довольно быстро. Но также быстро возвращается снова.
Длительный прием препаратов этой группы без медицинских показаний чреват тяжелыми осложнениями. И никакое платье, в которое непременно нужно поместиться завтра, не стоит здоровья.
Волшебной таблеткой для стойкого снижения веса могут быть только адекватное питание и регулярная физическая нагрузка.
Лучшее лекарство против избытка веса — регулярные физические упражнения.
Что же делать, если признаки задержки жидкости все-таки есть: небольшая отечность кистей, лодыжек, становятся тесными к вечеру привычные туфли?
Такие явления часто встречаются в жаркую погоду, после соленой пищи, в предменструальный период.
Есть несколько естественных способов уменьшить количество жидкости в организме:
Чтобы не допустить накопления лишней жидкости полезно включать в диету продукты, обладающие мягким мочегонным действием. В основном он связан c солями калия, а также с другими, специфичными для каждого, компонентами, относящимся к полифенолам, антоцианам.
Употребление каких продуктов станет профилактикой нежелательных отеков:
Многие натуральные продукты можно использовать для регулировки водного баланса в организме, хотя у здорового человека организм с этим справляется самостоятельно.
Как еще можно наладить водный баланс в организме
Конечно, быстрого и заметного мочегонного эффекта при употреблении в разумных количествах они не окажут, это не лекарства. Но свой вклад в сохранение водного баланса внесут. А ломтики огурца и листья капусты можно даже прикладывать к проблемным отечным зонам — голени и нижним векам.
Относительно безопасно с мочегонной целью можно использовать различные травяные сборы. Они могут быть собраны самостоятельно или приобретены готовыми в аптеке. Научных доказательств их эффективности нет и работать они могут неодинаково у разных людей.
Мочегонным эффектом обладают:
Но даже в случае растительных препаратов нужно соблюдать рекомендованную дозировку, пропорции и принимать курсом не более 5-7 дней подряд.
Если все домашние средства испробованы, а отечность сохраняется или сопровождается другими симптомами (одышка, частое мочеиспускание и др.) – обязательно обратитесь к врачу, чтобы не пропустить более серьезную причину задержки жидкости.
Индап : инструкция по применению
Состав
1 капсула содержит 2,50 мг индапамида (indapamidum)
Вспомогательные вещества: гранулированная микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, магния стеарат, диоксид кремния коллоидный; состав желатиновой капсулы: желатин, индигокармин, диоксид титана.
Фармакотерапевтическая группа
Диуретики. Сульфонамиды. Код АТС: С03ВА11.
Индапамид является производным нетиазидных сульфонамидов, с индоловым кольцом, фармакологически он подобен тиазидовым диуретическим средствам, которые воздействуют посредством ингибирования реабсорбции натрия в кортикальном сегменте дистального канальца нефрона. Индапамид повышает выделение натрия и хлоридов мочой, а в меньшей мере и выделение калия и магния, за счет чего повышается объем образования мочи; препарат оказывает антигипертензивное воздействие.
Антигипертензивное воздействие сохраняется и у анефрических гипертензивных пациентов.
Подобно другим диуретическим средствам, сосудистый механизм воздействия индапамида включает в себя:
Снижение тонуса гладкой мускулатуры стенок сосудов, связанное с трансмембранным обменом ионов (прежде всего кальция).
Стимуляцию синтеза простагландина PGE2 и простациклина PGI2 (вазодилятатор и ингибитор агрегации тромбоцитов).
Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.
У тиазидовых и аналогичных им диуретических средств терапевтический эффект начиная с определенной дозы уже не повышается, а проявления побочного действия возрастают.
Поэтому в случае неэффективности лечения не рекомендуется увеличивать дозу.
Индапамид не влияет на уровень холестерина ЛПНП и ЛПВП и глюкозы в крови.
Биологическая доступность индапамида очень высокая (93%).
Время, необходимое для достижения максимальной сывороточной концентрации (Тmах) колеблется в пределах 1-2 часов после приема дозы, составляющей 2,5 мг.
Более 75% индапамида связывается с протеинами в плазме.
Период полувыведения составляет 14-24 часа (в среднем 18 часов).
Повторное применение индапамида повышает устойчивое состояние плазматической концентрации по сравнению с одноразовым приемом. Устойчивое состояние сохраняет стабильность, кумулятивного эффекта не наблюдается.
60-80% принятой дозы выделяется почками. В основном индапамид выделяется в форме метаболитов, 5% выделяется в неизмененной форме.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
Показания к применению
Способ применения и дозы
Назначают по 2,5 мг (1 капсула) в сутки, утром, независимо от приема пищи. Капсулы глотают не раскусывая и запивают водой.
Препарат можно применять в комбинации с иными антигипертензивными средствами, за исключением диуретических. При недостаточной эффективности лечения дозу препарата Индап не следует увеличивать, лучше начать принимать дополнительное антигипертензивное средство.
При применении более высоких доз индипамида не происходит повышение антигипертензивного воздействия, повышается лишь его салуретический эффект.
Побочное действие
Большинство побочных воздействий, влияющих на клинические и лабораторные показатели, зависит от дозировки.
В отдельных случаях может появиться тошнота, запор, сухость во рту, головокружение, усталость, парестезия, головные боли. Как правило, побочные реакции ослабляются при уменьшении дозы.
Очень редко может иметь место панкреатит.
У лиц, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям, могут проявиться гиперчувствительные реакции, особенно дерматологические.
В случае уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки, возникает опасность ухудшения состояния, появления пятнисто-папулезной сыпи на коже, пурпуры.
При недостаточности печени может проявиться энцефалопатия (см. пункты Противопоказания Специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании).
Наряду с этим, прием индапамида может вызвать изменение лабораторных показателей в виде дефицита калия, ведущего к гипокалиемии, особенно у групп риска (см. пункт Специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании), а также может вызвать гипонатриемию с гиповолемией, приводящей к дегидратации организма и ортостатической гипотензии.
В клинических исследованиях при приеме терапевтической дозы после лечения, продолжавшегося 4-6 недель, отмечены случаи гипокалиемии (плазматические уровни калия не превышают 3,4 ммоль/л у 25% пациентов и меньше чем 3,2% ммоль/л у 10% пациентов). После лечения, длившегося 12 недель, среднее снижение плазматических уровней калия достигало величины 0,41 ммоль/л.
Одновременная потеря ионов хлора может вызвать вторичный метаболический алкалоз. Вероятность появления и интенсивность проявления этого эффекта низкие.
Необходимо четко взвесить показания при назначении данного диуретического препарата пациентам с подагрой или с диабетом, если у них наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и уровня сахара в крови в период лечения.
В отдельных случаях могут возникать гематологические болезни (тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия).
В исключительных случаях может развиться гиперкальциемия.
Противопоказания
тяжёлые формы почечной недостаточности
тяжёлые формы печеночной недостаточности (в т.ч. печеночная энцефалопатия)
повышенная чувствительность к производным сульфонамида либо вспомогательным веществам препарата
беременность и период лактации.
Передозировка
Было обнаружено, что индапамид не обладает токсическим эффектом до дозы 40 мг, т.е. в 16 раз превышающей терапевтическую дозу.
Признаками острого отравления являются симптомы гиповелемии (гипонатриемии, гипокалиемии). Могут наблюдаться: тошнота, рвота, гипотензия, судороги, головокружение, сонливость, состояния растерянности и смятения, полиурия или олигурия и даже анурия (в результате гиповолемии).
Лечение: промывание желудка, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.
Специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании
При нарушении функции печени тиазидовые диуретики могут вызывать печеночную энцефалопатию. В этом случае применение диуретиков необходимо немедленно прекратить.
Уровень натрия в плазме:
Концентрацию натрия в плазме необходимо определить перед началом лечения, а потом через регулярные интервалы контролировать ее изменения. Лечение с использованием диуретиков может сопровождаться гипонатриемией, иногда с весьма серьезными последствиями, при этом в начальной стадии снижение концентрации натрия в крови может быть бессимптомным. Поэтому рекомендуется регулярно контролировать плазматический уровень натрия, особенно у пациентов пожилого возраста и лиц, страдающих циррозом печени.
Уровень калия в плазме:
Продолжительное применение тиазидовых и им подобных диуретиков связано с риском уменьшения концентрации калия в плазме и развития гипокалиемии. Возникновение гипокалиемии у пациентов необходимо предотвратить. Особенно это касается лиц пожилого возраста, больных, страдающих истощением, а также больных, принимающих одновременно с диуретическим препаратом иные лекарства, пациентов, страдающих цирротическим асцитом с отеками, а также пациентов с заболеваниями коронарных сосудов и дисфункцией сердца, которые имеют предрасположенность к возникновению аритмии (гипокалиемия увеличивает токсическое воздействие препаратов дигиталиса на сердце). Повышенный риск возникновения гипокалиемии характерен и для пациентов с увеличенным QT интервалом, вне зависимости от генеза этого явления, который может быть врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия, также как и брадикардия, в этом случае обусловливают предрасположенность к возникновению тяжелых аритмий, в том числе и смертельно опасной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Во всех указанных случаях необходимо более часто контролировать концентрацию калия в плазме. Обследование с целью выявления возможной гипокалиемии необходимо провести в первую неделю лечения. В случае выявления признаков гипокалиемии необходимо принять соответствующие меры, направленные на ее предотвращение.
Уровень кальция в плазме:
Тиазидовые и им подобные диуретики могут понижать выделение кальция с мочой, что может приводить к небольшому и временному повышению концентрации кальция в плазме. Гиперкальциемия может быть результатом ранее не выявленного гиперпаратиреоза. В этом случае лечение необходимо прекратить и провести обследование функции околощитовидных желез.
Уровень глюкозы в крови:
У больных, страдающих сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии, необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.
Уровень мочевой кислоты:
У больных с повышенной концентрацией мочевой кислоты возможны приступы подагры, поэтому дозу препарата необходимо регулировать в зависимости от актуальных показателей ее уровня в плазме.
Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики максимально эффективны только при нормальной или минимально сниженной функции почек (уровень креатинина в плазме менее 25 мг/л, то есть 220 микромоль/л у взрослых).
Гиповолемия, обусловленная потерей воды и натрия, при лечении диуретиками понижает гломерулярную фильтрацию, что иногда сопровождается повышением уровня мочевины и креатинина в плазме.
У пациентов с нормальной функцией почек такая временная функциональная почечная недостаточность, как правило, не приводит к серьезным последствиям, однако, ее возникновение в значительной степени может усугубить уже существующую почечную недостаточность.
Индапамид может вызвать положительную реакцию при проведении допинговых тестов.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редким наследственным заболеванием непереносимости галактозы, недостатком лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы, не рекомендуется применять данный препарат.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и иные формы взаимодействия
Одновременное применение индапамида с литием может приводить к повышению уровня лития в плазме крови с признаками передозировки, например при бессолевой диете (пониженное выделение лития мочой). Если применения диуретических средств является необходимым, то следует систематически контролировать уровень лития в плазме и проводить соответствующую коррекцию дозы.
Некоторые лекарственные средства (астемизол, бепридил, эритромицин, галофантрин, сультоприд, терфенадин, винкамин), принимаемые совместно с индапамидом, у пациентов, страдающих гипокалиемией, брадикардией или имеющих удлиненный интервал QT, могут вызвать желудочковую тахикардию (torsades de pointes).
Комбинации, требующие повышенной осторожности:
Нестероидные антиревматические средства, применяемые системно, и высокие дозы салицилатов могут понизить антигипертензивный эффект индапамида. У обезвоженных пациентов имеется опасность возникновения острой почечной недостаточности (снижение гломерулярной фильтрации). Поэтому в начале лечения пациент при систематическом контроле функции почек должен выпивать большое количество воды.
Амфотерицин В [Amfotericin В] (в/в), глюкокортикоиды и минералокортикоиды, применяемые системно, тетракосактид, слабительные контактного типа могут вызвать гипокалиемию (эффект суммируется). Необходимо наблюдать за уровнями калия в плазме крови и в случае необходимости их корригировать, особенно при одновременном лечении дигоксином. Баклофен повышает антигипертензивный эффект. В начале лечения пациент при систематическом контроле функции почек должен выпивать большое количество воды.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в начале лечения и при одновременном дефиците натрия (особенно у лиц со стенозом почечной артерии) повышают риск возникновения внезапной гипотензии или острой почечной недостаточности.
При эссенциальной гипертензии, когда предыдущая терапия диуретическими средствами могла вызвать дефицит натрия, рекомендуется за трое суток до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретических средств.
При хронической сердечной недостаточности в случае комбинирования индапамида с АПФ ингибитором необходимо начинать лечение с очень низкой дозы АПФ ингибитора и низкой дозы диуретика. При этом в течение первых недель лечения ингибитором АПФ необходимо проводить систематический контроль функции почек (уровня креатинина в плазме).
При одновременном приеме антиаритмических средств Iа класса (хинидин, дисопирамид) и III класса (амиодарон, бретилий, соталол), необходимо учитывать опасность возникновения желудочковой тахикардии (предрасполагающим фактором является гипокалиемия, брадикардия и уже имеющийся увеличенный интервал QT).
При приеме метформина возникает опасность возникновения лактоацидоза, связанного с возможной недостаточностью функции почек из-за приема диуретических средств (чаще всего петлевых диуретиков). Рекомендуется не назначать метформин в случае, если плазматические уровни креатинина превысят 15 мг/л (135 микромоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 микромоль/л) у женщин.
Высокие дозы йодсодержащих контрастных веществ в комбинации с индапамидом и при одновременной дегидратации повышают риск острой недостаточности почек.
Имипраминовые (трициклические) антидепрессанты и нейролептики повышают антигипертензивный эффект и повышают риск ортостатической гипотензии (эффект суммируется).
При приеме солей кальция возникает опасность возникновения гиперкальциемии в результате уменьшения выделения кальция с мочой.
Циклоспорин приводит к риску повышения уровня креатинина в плазме крови без изменения уровня циркулирующего циклоспорина (даже без уменьшения соотношения вода / натрий).
Кортикостероиды в результате задержки натрия и воды могут уменьшить антигипертензивный, эффект.
Беременность и период лактации
В период беременности обычно диуретические средства женщинам не назначаются. Препарат ни в коем случае нельзя применять для лечения физиологических отеков при беременности. Диуретические средства могут стать причиной фетоплацентарной ишемии, которая создает угрозу для роста плода. Индапамид проникает в материнское молоко, поэтому в период приема препарата следует прекратить кормление грудью.
Влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами
Обычно препарат ИНДАП® не оказывает влияния на уровень внимания. Однако в отдельных случаях, особенно в начале лечения или при комбинировании с иными антигипертензивными средствами, из-за снижения давления крови может снизиться уровень внимания, что негативно отразится на способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
Предклинические данные относительно безопасности препарата.
Журнал «Артериальная гипертензия» 6(20) 2011
Вернуться к номеру
Размышления об артериальной гипертензии и диуретиках
Авторы: Хомазюк Т.А., ГУ «Днепропетровская медицинская академия» МЗ Украины
Версия для печати
Артериальная гипертензия (АГ) — ведущий, потенциально изменяемый фактор преждевременной смерти независимо от географии или экономического развития регионов в мировом сообществе [1]. Размышления об артериальной гипертензии сегодня обусловлены осознанием недостаточного контроля повышенного артериального давления (АД) во всех странах Европы, а следовательно, рисков коронарной болезни сердца, сердечной недостаточности (СН), фибрилляции предсердий, инсульта, болезни периферических артерий, почечной недостаточности. Эти данные явились и главным тезисом, и основанием для призыва к объединению усилий и действий по борьбе с АГ председателя рабочей группы по артериальной гипертензии и сердцу 2010–2012 гг. Европейской ассоциации кардиологов профессора Athanasios J. Manolis (Греция) на Европейском конгрессе кардиологов в Париже в конце августа 2011 г.
Размышления практикующего врача — это всегда вопросы клинической практики и поиск ответов в рекомендательных документах международной научной базы данных доказательной медицины.
В чем же секреты недостаточного успеха многолетних усилий международной врачебной практики в борьбе с АГ за жизнь и качество жизни пациентов? Проблема многогранная, не предполагающая однозначного ответа, но требующая глубокого анализа ее составляющих, в частности патогенетических аспектов обоснованности терапевтических подходов и их оптимизации.
Таким образом, первостепенную роль в механизмах повышения АД при АГ играет увеличение тонуса артериол, важную роль играет увеличение сердечного выброса, а также увеличение объема циркулирующей крови (гиперволемия). Косвенным указанием на участие последнего механизма в патогенезе АГ служит большое потребление больными АГ поваренной соли (ПС) [2, 3] и высокая антигипертензивная эффективность диуретиков. Половина больных с АГ в течение суток принимают с пищей более 16 г ПС, что происходит непроизвольно и связано как с привычкой досаливать пищу, так и со снижением чувствительности вкусового анализатора к ПС, прогрессирующим с возрастом. Косвенными признаками гиперволемии у больных с АГ, помимо большого потребления ПС, явлюется слабый эффект обычной антигипертензивной терапии, нарушение циркадного ритма АД с недостаточным снижением или повышением в ночное время и признаки перегрузки объемом левого желудочка (ЛЖ) [4].
Современные рекомендации научных кардиологических сообществ всех стран по лечению АГ подразумевают использование в качестве основных лекарственных средств представителей пяти «равноправных» по эффективности классов антигипертензивных препаратов, среди которых по-прежнему обоснованно сохраняют свои позиции диуретики. Однако неумолимые дискуссии о традиционном месте диуретиков в первой линии антигипертензивных препаратов продолжаются. Главным для размышлений сегодня является самый короткий тезис относительно диуретиков при АГ 2011 года от профессора F.H. Messerli (США, Нью-Йорк): «Не все диуретики одинаковые! Несмотря на их более чем 50-летний клинический стаж борьбы с АГ, решено не все…» Каковы же сегодня позиции диуретиков в «шахматной партии» — реальная врачебная практика против АГ? Когда? Как? Какие? И почему?
Диуретики (преимущественно, традиционно тиазидные или тиазидоподобные) назначают как в качестве монотерапии (больным пожилого возраста), так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами АТ-1 рецепторов к ангиотензину II. При резистентной АГ диуретики считаются обязательным компонентом комбинированной терапии [5–9]. Из тиазидных диуретиков (ТД), получивших название в соответствии с химической структурой, приоритеты в Европе — у гидрохлортиазида, а в США — у хлорталидона.
В конце 50-х — начале 60-х годов ХХ века были созданы так называемые петлевые диуретики (ПД) — фуросемид в Германии и этакриновая кислота — в США. Они получили свое название по месту приложения их действия — на протяжении толстой части восходящего колена петли Генле канальцев нефрона, где реабсорбируется от 20 до 30 % профильтровавшегося натрия хлорида, что в 2–3 раза больше, чем в дистальном отделе почечных канальцев, где «работают» ТД.
Известно, что фуросемид и этакриновая кислота вызывают более выраженный мочегонный эффект, чем ТД, однако этот эффект кратковременный. В период действия этих ПД (примерно в течение 2–6 часов после однократного приема) экскреция ионов натрия быстро возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного, таким образом, в течение суток преходящее повышение экскреции натрия сменяется его задержкой. Это явление получило название «феномен рикошета». В его основе, как полагают, лежат внутри- и внепочечные компенсаторно-приспособительные механизмы, направленные на поддержание водно-электролитного баланса в условиях недостаточного поступления натрия хлорида в организм, в частности активация РААС [10–14].
Именно феномен рикошета объясняет, почему (при приеме один раз в сутки) короткодействующие ПД, например фуросемид, не увеличивают суточную экскрецию ионов натрия и не оказывают существенного антигипертензивного действия. Однако даже при назначении 2 раза в сутки ПД первого поколения (фуросемид либо буметанид), как правило, недостаточно эффективны как антигипертензивные препараты [5, 6, 8]. Следовательно, короткодействующие ПД не подходят для широкого использования при лечении АГ.
В XXI в. интерес к стратегии применения ПД при АГ возрос с появлением новой формулы длительно действующего диуретика торасемида.
Фармакологическое «лицо» торасемида
Торасемид является первым представителем нового поколения ПД и по спектру фармакологических эффектов наряду с общими имеет ряд принципиальных отличий от ПД первого поколения: фуросемида, буметанида и этакриновой кислоты.
Как и другие ПД, торасемид быстро всасывается после приема внутрь, его концентрация в плазме крови достигает максимума примерно через 1 час, а при внутривенном введении — через 15 минут, что приобретает особое значение при оказании экстренной помощи при осложненных гипертензивных кризах. Период полувыведения торасемида (около 3–4 часов) примерно в 2–3 раза больше, чем у фуросемида. Благодаря этому торасемид оказывает более длительное натрий- и диуретическое, а также антигипертензивное действие. Период полувыведения торасемида из плазмы крови существенно не изменяется с возрастом, а также у больных с застойной СН или тяжелой хронической почечной недостаточностью (ХПН). В то же время при циррозе печени период полувыведения торасемида увеличивается, тогда как период полувыведения у фуросемида изменяется незначительно [18–20].
Биодоступность торасемида превышает 80 %, а по данным некоторых исследований, составляет от 90 до 100 %. В отличие от торасемида биодоступность фуросемида колеблется от 11 до 90 %. Она особенно низкая у больных с отечным синдромом сердечного, почечного или печеночного происхождения, что не позволяет прогнозировать его диуретическое действие [18–20, 27]. Биодоступность торасамида не только выше, чем у фуросемида, но и более предсказуема, что объясняется его большей липофильностью. При застойной СН и циррозе печени биодоступность торасемида также высокая (80 %). И что особенно важно с практической точки зрения, его биодоступность не изменяется при приеме с пищей, у пожилых людей она не изменяется по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
В отличие от фуросемида основной путь элиминации торасемида — метаболизм в печени (75–80 %). Лишь 20–30 % торасемида выводится почками в неизмененном виде. Для сравнения: в неизмененном виде почками выводится 65 % фуросемида. В связи с этим торасемид в меньшей степени накапливается при СН и ХПН по сравнению с фуросемидом. Более того, есть данные, что при тяжелой ХПН значительное уменьшение клиренса торасемида может компенсироваться почти двукратным увеличением печеночного клиренса, в результате чего общий клиренс препарата увеличивается всего на 30–40 %. При умеренной и тяжелой почечной недостаточности период полувыведения препарата увеличивается незначительно в отличие от фуросемида, у которого нет альтернативного пути элиминации, кроме почечной экскреции [18–20, 27].
Салуретические эффекты
Все ПД имеют общее место приложения действия в нефроне (восходящее колено петли Генле) и одинаковый клеточный механизм действия: они подавляют реабсорбцию натрия хлорида путем торможения транспорта Nа+-K+-2CL– в люминальной мембране эпителиальных клеток [5, 15–18]. В ответ на прием ПД может экскретироваться до 20–25 % профильтровавшегося натрия. Калийуретические эффекты ПД в фазу диуреза не различаются в отличие от экскреции калия в фазу окончания диуреза. В результате антиальдостероновой активности 24-часовой калийуретический эффект торасемида в дозе 10–20 мг/сутки существенно ниже, чем у 40 мг фуросемида. В восходящем колене петли Генле реабсорбируется также до 30 % профильтровавшегося кальция и до 75 % профильтровавшегося магния. Таким образом, ПД тормозят не только реабсорбцию натрия и калия, но также кальция и магния и увеличивают экскрецию этих двухвалентных катионов с мочой, однако низкие дозы торасемида (2,5–5 мг), что особенно важно, не влияют на экскрецию кальция и магния по сравнению с таковой при приеме плацебо [21, 22]. Существенным для клинической практики является и нежелательный компонент действия фуросемида — он начинает «работать» уже в проксимальных извитых канальцах, где реабсорбируется основная часть фосфатов и бикарбонатов. В то же время торасемид не влияет на функцию проксимальных канальцев и вызывает меньшую потерю и фосфатов, и бикарбонатов, как и калия, с мочой.
Диуретический эффект
По данным литературы [18–21], длительность диуретического действия фуросемида при внутривенном введении составляет в среднем 2–2,5 часа, а торасемида — около 6 ч. При приеме внутрь диуретическое действие фуросемида продолжается около 4–6 часов, а торасемида — свыше 12 часов. Более длительное действие торасемида объясняется особенностями его фармакокинетики: он имеет значительно более длительный период полувыведения из плазмы крови и значительно медленнее удаляется из кровяного русла по сравнению с фуросемидом. Поэтому он не вызывает феномена рикошета и его можно назначать один раз в сутки.
Фармакологические эффекты низких, средних и высоких доз торасемида принципиально отличаются. В высоких дозах (10–400 мг/сутки) он оказывает выраженное мочегонное действие и потому считается диуретиком первой линии при лечении хронической СН. В низких дозах (2,5–5 мг/сутки) торасемид не вызывает заметного увеличения 24-часовой экскреции натрия и воды [18–20, 27] и потому может использоваться для длительного лечения АГ.
Антиальдостероновый эффект
Принципиальное отличие торасемида от других ПД состоит в его антиальдостероновом действии. Как следствие антиальдостероновых эффектов торасемида наряду с прямым калийуретическим действием препарат оказывает косвенное калийсберегающее действие. Он противодействует калийуретическому действию альдостерона, секреция которого компенсаторно увеличивается при лечении ПД и ТД.
В результате лечения торасемидом в дозе до 10 мг/сутки экскреция калия с мочой увеличивается только во время нескольких часов диуреза, однако общая, суточная экскреция калия при этом не изменяется. При назначении торасемида в дозе 20 мг/сут частота развития гипокалиемии более чем в 2 раза ниже, чем при назначении 25 мг гидрохлортиазида в день (11 против 25 %) [27]. Таким образом, ПД длительного действия торасемид более безопасен при длительном применении, чем другие доступные в настоящее время ПД и ТД. При его назначении не требуется ни контроль за электролитами крови, ни добавление препаратов калия либо калийсберегающих препаратов.
Механизмы антиальдостеронового действия торасемида сложны и до конца не изучены. Есть данные, что торасемид блокирует альдостероновые рецепторы на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев. Как показано у больных с СН, торасемид, по-видимому, способен тормозить действие альдостерона на рецепторах сердца и тем самым может препятствовать ремоделированию сердца при СН и АГ либо тормозить его, регулируя метаболизм коллагена и проявляя антифиброзирующий эффект [22–24]. В опытах in vitro показано, что торасемид тормозит секрецию альдостерона клетками надпочечников [25].
Антигипертензивный эффект
Антигипертензивный эффект торасемида, несомненно, основывается на приоритетах его натрий- и диуретического, а также антиальдостеронового механизмов регуляции параметров системной и региональной гемодинамики. Механизм антигипертензивного действия торасемида до конца не известен. Очевидно, что это действие препарата в субдиуретических дозах нельзя объяснить только уменьшением объема циркулирующей крови. Поэтому предполагают, что в основе антигипертензивного действия торасемида лежит его способность уменьшать содержание ионов кальция в гладких мышечных клетках сосудистой стенки и тем самым снижать их чувствительность к действию вазоконстрикторных факторов, в частности катехоламинов. Считается, что торасемид, подавляя транспорт Nа+-K+-2CL– в мембранах гладких мышечных клеток сосудистой стенки, уменьшает содержание в них натрия. В результате активируется работа Nа+-Са2+-насоса, который обеспечивает выведение кальция в обмен на вход в клетку натрия. В итоге это приводит к снижению содержания кальция в гладкомышечных клетках, вызывает их расслабление и снижение чувствительности к вазоконстрикторным субстанциям. Имеются также данные, что торасемид может ослаблять сокращение изолированной коронарной артерии собаки, вызванное тромбоксаном А2. Кроме того, торасемид способен ослаблять вызываемую ангиотензином II вазоконстрикцию и увеличение содержания кальция в гладких мышечных клетках аорты крысы со спонтанной гипертензией [26].
По данным контролируемых исследований, торасемид в дозе 2,5–5 мг вызывает такое же снижение системного АД, как и 25 мг гидрохлортиазида, 25 мг хлорталидона или 2,5 мг индапамида [18–20, 27–34]. Выраженное антигипертензивное действие субдиуретических доз торасемида не усиливается, если дозу препарата повысить до 10–20 мг/сут. Поэтому для длительной терапи АГ используются дозы торасемида до 5 мг/сут.
Метаболические эффекты
Метаболическая нейтральность торасемида особенно привлекательна для длительной антигипертензивной терапии [27–34]. В отличие от ТД, которые при длительном применении уменьшают экскрецию мочевой кислоты с мочой и способствуют развитию гиперурикемии, торасемид несколько уменьшает экскрецию мочевой кислоты после однократного приема и не изменяет ее при повторном применении, что особенно важно у пациентов с АГ (с гиперурикемией и без таковой) с точки зрения роли мочевой кислоты в каскаде нарушений всех видов обмена при метаболическом синдроме либо его формировании.
У больных, получавших торасемид в дозе 10 мг/сут, концентрация глюкозы в сыворотке крови повышается через 6 недель в среднем на 0,3 ммоль/л и через 1 год — на 0,1 ммоль/л. У больных сахарным диабетом торасемид не оказывал существенного влияния на уровень глюкозы натощак.
При лечении торасемидом в дозе 10–20 мг/сут в течение нескольких недель концентрация общего холестерина в плазме повышалась в среднем на 0,10 и 0,20 ммоль/л соответственно. При более длительной терапии изменения уровня холестерина становились менее выраженными.
Антигипертензивное действие препарата проявляется постепенно и достигает максимума через 8–12 недель. В низких дозах торасемид вызывает значительное уменьшение диастолического АД у 70 % больных АГ [18–20]. Начальная доза препарата составляет 2,5 мг/сут; при необходимости дозу препарата через 4 недели удваивают.
Антигипертензивная активность торасемида оценивалась в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [27–34]. Обобщение их результатов дает основание сформулировать следующие отличительные характеристики этой формулы ПД:
— субдиуретические дозы торасемида обладают достоверным антигипертензивным эффектом, который является дозозависимым;
— торасемид не вызывает феномена рикошета;
— натрийуретический, диуретический и антигипертензивный эффекты торасемида в субдиуретических дозах сравнимы с таковыми 25 мг гидрохлортиазида, 25 мг хлорталидона и 2,5 мг индапамида в сутки и превосходят фуросемид в дозе 40 мг, назначенный дважды в день;
— антигипертензивная эффективность 2,5 мг торасемида не уступает таковой комбинации 25 мг гидрохлортиазида и 50 мг триамтерена (или амилорида);
— среднее снижение систолического и диастолического АД при лечении низкими дозами торасемида составляет 15–20/10–15 мм рт.ст., а у чувствительных больных — 25–30/20–25 мм рт.ст.;
— при назначении 1 раз в сутки утром торасемид вызывает равномерное снижение АД в течение 24 часов (время приема определяется индивидуальным ответом больного на препарат и его суточным профилем АД);
— торасемид не нарушает естественный либо нормализует суточный ритм АД;
— торасемид в низких дозах существенно не влияет на экскрецию воды, натрия, калия, кальция, магния, фосфатов и бикарбонатов с мочой; не увеличивает количество микций;
— торасемид не вызывает существенных нарушений углеводного и липидного обмена, не влияет на обмен мочевой кислоты;
— при длительном лечении АГ торасемидом значительно реже требуется контроль за содержанием электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина;
— торасемид препятствует развитию ремоделирования сердца и сосудов (либо тормозит прогрессирование) при АГ и СН.
Именно особенности фармакокинетики и фармакодинамики торасемида служат основанием для признания приоритета использования торасемида в низких субдиуретических дозах (2,5–5 мг/сут) наряду с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками в качесте антигипертензивного средства для длительного лечения АГ и вместо этой группы препаратов у особых категорий больных. Очевидно, что для этого класса препаратов существуют особые показания и клинические ситуации: например, у больных с АГ и хронической болезнью почек (различного генеза) с низкой скоростью клубочковой фильтрации (менее 50 мл/час), при которых ТД оказываются мало- либо совсем не эффективными; при АГ и ХСН как с сохраненной, так и со сниженной фракцией выброса ЛЖ различного генеза (доза препарата лишь варьирует в зависимости от ведущей клинической симптоматики); при АГ и нарушении функции печени различного генеза (в частности, при циррозе печени и портальной гипертензии); при АГ и МС; при АГ и гиперурикемии (подагре), остеопорозе в старшей возрастной группе и т.д.
Привлекательность торасемида для общей врачебной практики состоит в том, что препарат, благодаря уникальным свойствам ПД нового поколения, выполняет, в определенной мере, задачи комплексного подхода к терапии АГ, проявляя слабый диуретический, натрийуретический, вазодилатирующий, антиальдостероновый (т.е. калийсберегающее, антифибротическое действие) клинические эффекты, и тем самым влияет на ремоделирование органов-мишеней. Необходимо подчеркнуть, что терапевтическая эффективность всех диуретиков, и торасемида в том числе, зависит от соблюдения больным гипонатриевой диеты, что должно быть обязательным компонентом «жизненного кредо» пациентов с АГ.
Резюме
Таким образом, торасемид в низких дозах показал сопоставимую с другими диуретиками антигипертензивную эффективность. В отличие от всех других ПД и ТД торасемид убедительно доказал свою метаболическую нейтральность и безопасность в долговременных программах лечения АГ. В отличие от других ПД и ТД при длительном лечении торасемидом не требуется контроль за содержанием электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина. Это позволяет значительно уменьшить стоимость антигипертензивной терапии за счет повторных биохимических исследований, финансовая нагрузка которых составляет до 20 % и более затрат больных АГ. Кроме того, стоимость лечения уменьшается благодаря тому, что при выборе торасемида нет необходимости в назначении калийсберегающих препаратов либо солей калия. Данные аргументы, несомненно, являются весомыми в формировании приверженности больных к адекватному лечению АГ на основе доверия к врачу (защита им как качества жизни пациентов и ее продолжительности, так и финансовых интересов).
На сегодняшний день доказательная экспериментальная и клиническая научная база данных по фармакологическим эффектам торасемида дает основание считать этот ПД нового поколения заслуживающим особого внимания для комбинированной терапии АГ в сочетании с другими классами антигипертензивных препаратов, особенно для пациентов высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых событий. Особое значение сегодня торасемид приобретает в клинических ситуациях с рефрактерной АГ, резистентной к антигипертензивной терапии тремя препаратами различных классов в полнодозовой рациональной комбинации, включая диуретик первого поколения.
Данные доказательной медицины по терапевтическим эффектам торасемида явились основанием для его включения в список антигипертензивных средств, рекомендованых в 6-м и 7-м Докладах Комитета экспертов Национального института сердца, легких и крови США для длительной терапии АГ [7, 35]. В Украине и России национальные рекомендации по лечению больных кардиологического профиля позиционируют торасемид как диуретик для лечения хронической СН и первичной АГ (в качестве монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными препаратами). Весьма актуальным является возможность эффективного использования инъекционной формы торасемида для оказания неотложной помощи при гипертензивных кризах, в частности, осложненных острой левожелудочковой недостаточностью (быстрый, мощный, но плавный терапевтический эффект, отсутствие феномена рикошета).
Особое значение для общей врачебной практики имеет наличие на фармацевтическом рынке Украины отечественного генерика торасемида — препарата Торсид ведущей отечественной фармацевтической компании «Фармак» (как таблетированной, так и инъекционной лекарственных форм), показавшего в специальных исследованиях полную биоэквивалентность оригинальному торасемиду и высокую терапевтическую эффективность в общей врачебной практике, имеющего реальный фармакоэкономический приоритет.
В заключение, размышляя о медицинской науке, основанной на доказательствах, искусстве врачевания и современных возможностях фармакотерапии, хотелось бы вспомнить стратегический тезис одного из великих клиницистов, профессора Г.А. Захарьина: «Главное правило при назначении лечения — то же, что и при других клинических занятиях, соблюдение метода индивидуализирования». Именно такой подход к определению стратегии и тактики ведения пациента в конкретной клинической ситуации сегодня является приоритетным и основывается на знаниях и профессионализме практикующего врача.