Синдром Каллмана: причины, симптомы, лечение
Синдром Каллмана — это медицинское состояние, характеризуемое отсроченным началом или отсутствием полового созревания, а также нарушением или отсутствием обоняния, известным как гипосмия.
Заболевание связано с дефицитом выработки половых гормонов, ответственных за вторичное половое развитие и созревание. Как правило, это происходит из-за неспособности гипоталамуса выделять соответствующие стимулирующие высвобождающие гормоны или гонадотропины. Поскольку половые гормоны и их функции различаются в зависимости от пола, симптомы заболевания меняются соответственно. Синдром поражает приблизительно 1 из 10000-86000 человек и чаще встречается у мужчин, чем у женщин.
Признаки и симптомы синдрома Каллмана
Признаки и симптомы синдрома Каллмана в первую очередь зависят от пола, так как они связаны со снижением функции половых гормонов в организме.
Пациенты мужского пола часто рождаются с особенно маленьким пенисом, известным как микропенис, и неопущенными яичками. В нормальном возрасте полового созревания они демонстрируют:
Пациенты женского пола:
Гипосмия, или аносмия, является еще одним характерным симптомом, который поражает как женщин, так и мужчин. Это уменьшенное обоняние отличает синдром Каллмана от других типов гипогонадотропных состояний гипогонадизма.
Тем не менее обоняние обычно обнаруживается в диагностических тестах, потому что большинство пациентов не знают об их пониженной обонятельной чувствительности.
Генетическое вовлечение
Несколько мутаций гена были связаны с синдромом Каллмана как причинные факторы. Большинство из них участвуют в различных частях развития мозга плода. Они включают:
Эти гены также связаны с выработкой гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и других гормонов, которые необходимы для начала полового созревания и стимулирования половой функции и развития.
Лечение синдрома Каллмана
Стандартное лечение синдрома Каллмана заменяет дефицитные гормоны, чтобы вызвать половое созревание и нормализовать уровень гормонов. У пациентов мужского пола это связано с заменой тестостерона, в то время как женщины нуждаются в терапии эстрогеном и прогестином, чтобы вызвать вторичные половые признаки в период полового созревания.
Могут использоваться различные составы, включая внутримышечные инъекции и местные пластыри, гели или жидкости. Доза обычно должна подбираться индивидуально, особенно на определенных этапах жизни.
Если пациент желает зачать ребенка, может потребоваться дальнейшее лечение для стимулирования фертильности. Для мужчин рекомендуется применение гонадотропина для стимуляции роста яичек и запуска производства сперматозоидов. Для женщин лечение гонадотропинами пульсирующего ГнРГ может стимулировать фолликулогенез,, или выработку зрелых яйцеклеток. В некоторых случаях может потребоваться экстракорпоральное оплодотворение, чтобы позволить пациентам забеременеть.
Отказ от ответственности: этот контент, включая советы, предоставляет только общую информацию. Это никоим образом не заменяет квалифицированное медицинское заключение. Для получения дополнительной информации всегда консультируйтесь со специалистом или вашим лечащим врачом.
Добавьте «Правду.Ру» в свои источники в Яндекс.Новости или News.Google, либо Яндекс.Дзен
Быстрые новости в Telegram-канале Правды.Ру. Не забудьте подписаться, чтоб быть в курсе событий.
Синдром Кальмана
МКБ-10: E23.0 — Гипопитуитаризм.
Синдром Калмана (Кальмана) представляет собой наследственную патологию. Эта патология характеризуется нарушением продукции в гипоталамусе рилизинг фактора, приводящему к снижению синтеза гонадотропина в гипофизе. Он регулирует функциональную активность половых желез. Он регулирует функциональную активность половых желез.
Стаж работы 13 лет.
Причины патологии
Основной причиной болезни Калмана является генетический дефект в Х-хромосоме, при котором нарушается работа гипоталамуса. Эта аномалия передается от родителей детям, поэтому патология является наследственной.
Нарушение работы гипоталамуса при синдроме Калмана
Симптомы
Заболевание проявляется рядом клинических признаков, которые затрагивают не только репродуктивную систему человека, но и приводят к соматическим дефектам.
Симптомы заболевания у мужчин и женщин
Диагностика
Для достоверного выявления нарушения функционирования гипоталамуса проводится лабораторная диагностика, которая включает определение гонадотропина в крови, а также реакцию гипофиза на введение гонадолиберина (функциональный тест).
Способы диагностики
Как лечить синдром Кальмана?
Терапевтические мероприятия включают применение гонадотропинов (заместительная гормональная терапия). Обычно такое лечение синдрома Кальмана является длительным, оно продолжается до момента возрастного угасания функциональной активности репродуктивной системы.
Важно начать терапию как можно раньше. Это позволяет минимизировать ущерб репродуктивному здоровью. Вполне вероятно, что женщина, страдающая этим заболеванием, будет иметь детей при своевременно назначенном лечении. Для мужчины этот диагноз тоже не является гарантией бесплодия. При использовании заместительной терапии у него восстанавливается потенция и эрекция, нормализуется качество спермы.
Данная статья не может быть использована для постановки диагноза, назначения лечения и не заменяет прием врача.
Случай ольфактогенитальной дисплазии (синдром Каллмана) у женщин
Полный текст:
Аннотация
Данный синдром развивается вследствие нарушения миграции нейрональных ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон)-продуцирующих клеток из медиальной ольфакторной зоны головного мозга в преоптические ядра гипоталамуса. В настоящее время доказана связь развития ольфактогенитальной дисплазии с мутацией гена, локализующегося в регионе р.22.3 Х-хромосомы.
Клинически ольфактогенитальная дисплазия у женщин проявляется первичной аменореей и как следствие — первичным бесплодием. При осмотре может быть выявлено телосложение евнухоидного типа, редко наблюдается умеренное развитие молочных желез. У мужчин — гипоплазированные яички, к подростковому возрасту формируется евнухоидная внешность (высокий рост, яички препубертатного размера, инфантильный половой член, полное отсутствие вторичных половых признаков). В настоящей статье представлены собственные результаты пациента с синдромом Каллмана.
Ключевые слова
Для цитирования:
Бабарина М.Б., Секинаева А.В., Гиниятуллина Е.Н., Рожинская Л.Я. Случай ольфактогенитальной дисплазии (синдром Каллмана) у женщин. Проблемы Эндокринологии. 2006;52(1):26-27. https://doi.org/10.14341/probl200652126-27
For citation:
Babarina M.В., Sekinayeva A.V., Giniyatullina Y.N., Rozhinskaya L.Y. A case of olfactogenital dysplasia (Kallmann’s syndrome) in females. Problems of Endocrinology. 2006;52(1):26-27. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200652126-27
В 1944 г. F. J. Kaliman в работе «Генетические аспекты первичного евнухоидизма» впервые описал синдром, характеризующийся задержкой или отсутствием полового развития и аносмией, впоследствии получивший название синдрома Калл- мана (ольфактогенитальная дисплазия) [3, 4].
Данный синдром развивается вследствие нарушения миграции нейрональных ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон)-продуцирующих клеток из медиальной ольфакторной зоны головного мозга в преоптические ядра гипоталамуса. В настоящее время доказана связь развития ольфактогенитальной дисплазии с мутацией гена, локализующегося в регионе р.22.3 Х-хромосомы. Обнаружено, что указанный регион длиной 67 т. п. о. существенно уменьшен у лиц с синдромом Каллмана и впоследствии он был назван ADMLX (adhesion molecule-like from X- chromosome) [1]. В дальнейшем была выделена комплементарная ДНК для этой области и ген идентифицирован как KALIG-1 (Kaliman syndrome interval gene 1) [2]. Анализ предполагаемой аминокислотной последовательности белка выявил гомологичность с молекулами адгезии нервных клеток, которые играют важную роль в регуляции развития и морфогенеза нервной ткани. Предполагается, что KALIG-1 может кодировать новый тип нейрогенного миграционного фактора. Заболевание имеет три варианта наследования: Х-сцепленный, аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный [5, 6].
Клинически ольфактогенитальная дисплазия у женщин проявляется первичной аменореей и как следствие — первичным бесплодием. При осмотре может быть выявлено телосложение евнухоидного типа, редко наблюдается умеренное развитие молочных желез. У мужчин — гипоплазированные яички, к подростковому возрасту формируется евнухоидная внешность (высокий рост, яички препубертатного размера, инфантильный половой член, полное отсутствие вторичных половых признаков).
Гипоосмия или аносмия — сопутствующий симптом заболевания, вследствие частичной или полной агенезии обонятельных луковиц и ольфакторного тракта. Нейроны, секретирующие ГнРГ, так же как и ольфакторные нейроны, в период эмбриогенеза формируются в зоне ольфакторной пластины, а затем совместно мигрируют, пересекая этмоидальную пластину, в различные отделы мозга. Контакт ольфакторных нейронов с передними отделами мозга необходим для нормального развития обонятельных луковиц. ГнРГ-нейроны мигрируют, проходя более значительное расстояние, достигая преоптических ядер гипоталамуса [И, 13]. Исследования, проводимые у эмбрионов с синдромом Каллмана, показали, что и ГнРГ-секретирующие нейроны, и аксоны ольфакторного тракта формируются нормально, но миграция их заканчивается преждевременно, в пределах оболочек мозга, и нейроны не достигают их нормальной конечной локализации [14].
Клинические проявления синдрома Каллмана могут быть достаточно вариабельными. Даже больные в одной семье могут иметь разные клинические проявления: от легкой аносмии, выявляемой только с помощью специальных тестов, и нормального полового развития до выраженной аносмии и глубокого гипогонадизма. В редких случаях гипогонадизм и аносмия могут сочетаться с другими генетическими аномалиями: спастические параплегии, глухота, горизонтальный нистагм, нарушения цветового зрения, незаращение неба и верхней губы, задержка умственного развития. Многие из этих аномалий связаны с пороком развития миндалевидного тракта, что предполагает связь заболевания с пороком развития этой области. Возможны также симптомы, связанные с пороком развития мочеполовой системы: агенезия почек, подковообразная почка, крипторхизм у мужчин [10, 15].
При гормональном исследовании выявляют низкое содержание лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин, нормальный уровень пролактина в крови.
По данным различных авторов, заболевание встречается преимущественно у мужчин, частота встречаемости в популяции, по данным разных авторов: у мужчин 1:10 000, у женщин от 1:50 000 до 1:80 000. В связи с редкой встречаемостью этой патологии у женщин приводим описание клинического случая.
В отделение нейроэндокринологии Эндокринологического научного центра РАМН 14 марта 2005 г. госпитализирована пациентка А., 33 лет, жительница Санкт-Петербурга, с диагнозом: «первичная аменорея». При поступлении предъявляла жалобы на отсутствие менструаций, бесплодие.
Из анамнеза установлено, что самостоятельных менструаций никогда не было, по поводу чего неоднократно обращалась к гинекологу. С 21 года нерегулярно получала заместительную гормональную терапию мерсилоном с менструальноподобной реакцией. Необходимо отметить, что активно пациентка на аносмию не жаловалась. При целенаправленном расспросе, когда по данным предварительного обследования было очевидно, что у пациентки имеет место гипогонадотропный гипогонадизм, нами выявлена аносмия (например, пациентка не отличает запах жареной картошки от бензина). Также при активном расспросе выявлено, что имеется аносмия у бабушки по материнской линии, первичная аменорея у сестры. При обследовании в 2003 г. по месту жительства на 5-й день индуцированного менструального цикла: ФСГ 1,84 ЕД/л (1,9—11,6), ЛГ 0,12 ЕД/л (2,5—12), пролактин 48,2 мЕ/л (90—540), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза — признаки гипоплазии матки. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга данных о наличии аденомы не получено. Кариотипирование: кариотип 46 XX.
Клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови — без патологии.
УЗИ органов малого таза: матка в anteflexio 3,9 х 2,7 х 3,7 см. Длина шейки матки 2,8 см. Эндометрий 0,1—0,2 см, «линейный». Яичники не визуализируются. Заключение: гипоплазия матки и яичников.
Осмотр гинеколога: оволосение по женскому типу. Молочные железы мягкие, выделений нет. Status genitalis: наружные половые органы развиты правильно. Клитор нормальных размеров. «Симптома зрачка» нет. Выделения слизистые. Шейка матки обычной консистенции. Тело матки в anteflexio. Матка небольшая. Придатки отдельно не пальпируются.
МРГ головного мозга: неоднородность структуры аденогипофиза. Данных о наличии аденомы гипофиза нет. Прицельное исследование состояния обонятельных луковиц не проводили ввиду значительной продолжительности МРТ (несколько часов) и низкой информативности, что связано с малыми размерами bulbus olphactorius.
На основании данных анамнеза, наследственных факторов и гормональных исследований установлен диагноз: синдром Каллмана; гипогонадотропный гипогонадизм; аменорея I; аносмия; гипо гонадальный остеопороз с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника.
Пациентке рекомендованы препараты кальция и витамина D3, заместительная терапия эстрогенами. Ввиду того что основной целью обращения пациентки было выяснение причин бесплодия, дальнейшее обследование с целью определения генетических маркеров, ответной реакции яичников на экзогенную гонадотропную стимуляцию пациентке будут проводить по месту жительства с последующим наблюдением гинеколога-эндокринолога.
В схеме лечения бесплодия таким пациентам показаны гонадотропные гормоны: хорионический гонадотропин и менотропин или гонадолиберин в импульсном режиме [7, 8]. Человеческий хорионический гонадотропин вначале назначают по 1000 ЕД внутримышечно 2 раза в неделю, затем дозу постепенно увеличивают до 2000—3000 ЕД 2 раза в неделю и вводят на протяжении 2—3 лет. В течение 2-го и 3-го года лечения хорионическим гонадотропином подключают менотропин (менопаузальный гонадотропин; экстракт из мочи женщин в постменопаузе, содержащий ЛГ и ФСГ) в дозе 75 ЕД внутримышечно 3 раза в неделю. Комбинированное лечение продолжают 12—15 мес. Стимуляцию овуляции проводят гонадолиберином (гонадорели- на ацетат) в импульсном режиме: каждые 90 мин подкожно вводят 5 мкг препарата внутривенно или с помощью программируемого носимого дозатора на протяжении 7 сут. Интервал между курсами 3 нед [9, 12]. Благоприятный прогноз наступления беременности возможен в 70% случаев. В клинической практике есть наблюдения рождения двух детей в одной семье при адекватной заместительной гормональной терапии [16].
Особенностью данного случая является развитие остеопороза поясничного отдела позвоночника, подлежащего соответствующей коррекции.
Синдром Кальмана
Клиническая картина
Синдром Кальмана – наследственная патология, в результате которой нарушается образование гонадотропин-рилизинг гормона. Он стимулирует выработку фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛТГ) гормонов. Они ответственны за формирование вторичных половых признаков и необходимы для нормального развития и способности к репродукции половых органов.
Именно под их воздействием у мальчиков и девочек в подростковом возрасте начинается перестройка организма, возникает оволосение по женскому или мужскому типу, увеличиваются и приобретают нормальный размер для взрослых матка, половой член.
Недостаток этих гормонов приводит к задержке полового созревания. Но гонадотропный гипогонадизм может наблюдаться и при других заболеваниях. Синдром Кальмана отличается еще одним характерным для него признаком – нарушением обоняния (гипосмией, аносмией). Различные формы этого наследственного заболевания могут сопровождаться и другими аномалиями развития.
Причины
Причины синдрома Кальмана еще изучаются, но уже обнаружено несколько генов, которые вызывают его. Эти гены передаются аутосомно-домининтным путем, сцепленным с Х хромосомой рецессивным и аутосомно-рецисивным путем. Болезнь нередко носить семейный характер и синдром Кальмана часто обнаруживается у детей одной семьи. Причем выраженность и сопутствующие признаки могут быть различны.
Причиной аномалии является нарушение транслокации нейронов, вырабатывающих гонадотропин в период раннего органогенеза плода. Еще в первом триместре беременности они появляются в обонятельной области и затем мигрируют через лобную долю в преоптическую зону гипоталамуса. Мутация генов может вызывать как нарушение миграции, так и полное уничтожение этих клеток. Наравне с такими изменениями выявляется и патология развития обонятельного нерва, что у больных выражается гипосмией или аносмией.
Возможно также развитие других патологических состояний, связанных с передней долей мозга. Например, в некоторых случаях синдром Кальмана сопровождается патологией умственного развития, дефектами лицевого скелета (заячьей губой, волчьей пастью). Нарушения могут затрагивать зрительный нерв, меняется цветовосприятие. При поражении слухового нерва, наблюдается глухонемота. Синдрому также могут сопутствовать патологии внутренних органов (почек, мочеточников, сердца), крипторхизм, микропенис.
Симптомы
Симптоматика заболевания различается в зависимости от наличия врожденных патологий. Но если их не обнаруживается при рождении, то ребенок может развиваться вполне нормально до 10—11 лет. Затем, когда в норме начинают появляться вторичные половые признаки, у больных с синдромом Кальмана может быть или замедленное их появление или отсутствие, так как в некоторых случаях бывает только снижение секреции гонадотропин-рилизинг гормона.
Рост ребенка не страдает, и даже наоборот, вследствие позднего зарастания зон роста, пациенты, у которых обнаружен синдром Кальмана, могут расти дольше, до 20 лет. Но внешность их развивается по евнухоидному типу.
У мужчин нередко встречается гинекомастия, крипторхизм. Половой член и яички остаются маленькими, иногда развитие замедлено, и с возрастом можно обнаружить в яичках вялый сперматогенез. У женщин месячные не наступают (аменорея) при обследовании определяется инфантилизм, полная атрофия или гипоплазия матки, недостаточное развитие молочных желез.
Симптомы синдрома Кальмана, могут также быть связаны с аномалиями развития других органов, поэтому картина заболевания различна в каждом индивидуальном случае. Осложнения синдрома Кальмана связаны с недоразвитостью половых органов, что приводит к нарушению репродуктивной функции, бесплодию как у женщин, так и у мужчин.
Диагностика
Поскольку основными симптомами являются нарушения секреции гонадотропин-рилизинг гормона и обоняния, то диагностика синдрома Кальмана проводится именно с целью обнаружения этих нарушений, при клинической картине гонадотропного гипогонадизма.
Для определения уровня гормонов делают:
Для определения нарушений обоняния проводят скрининговые тесты и тщательно изучают анамнез.
Нарушения развития половых органов и гипоталамуса можно также обнаружить с помощью:
Лечение
Лечение синдрома Кальмана необходимо начинать как можно раньше. Оно проводится с целью формирования вторичных половых признаков, груди у женщин, половых органов у мужчин и развития репродуктивной функции.
При лечении, после тщательного исследования уровня гормонов и проведения соответствующих проб, назначают заместительную гормональную терапию. На фоне приема гормональных веществ, со временем можно добиться увеличения полового члена и восстановления функции яичек у мужчин, роста матки и появления месячных у женщин.
Описаны случаи, когда больные с синдромом Кальмана на фоне проводимого лечения беременели и нормально вынашивали ребенка, правда, для этого им приходилось на протяжении всей беременности использовать гормональные препараты под строгим контролем врача.
Профилактика
Профилактика синдрома Кальмана заключается в ранней диагностике этого заболевания и его лечении, в виде назначения заместительной гормонотерапии. Учитывая наследственный характер заболевания, лицам, в семьях которых наблюдались пациенты с синдромом Кальмана показано обращение в медико-генетическую консультацию с целью определения риска развития болезни у ребенка.
При беременности, женщины с риском обнаружения этой патологии развития у малыша, тщательно наблюдаются и обследуются. При подозрении на нарушение органогенеза по типу синдрома Кальмана, им предлагают прервать беременность.
Новорожденные с аномалиями развития, которые нередко бывают у таких больных также проходят обследование и в случае обнаружения патологии ставятся на диспансерный учет у эндокринолога.