бохян ваган юрикович онколог биография
Бохян Ваган Юрикович
Бохян Ваган Юрикович — онколог, со стажем 24 года, доктор медицинских наук. Принимает в клиниках: Отделение хирургическое №2 диагностики опухолей НИИ клинической онкологии НМИЦ онкологии им Блохина, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им Блохина и НИИ клинической онкологии НМИЦ онкологии им Блохина. Пациенты ещё не оставили отзывов о враче на нашем сайте.
Ереванский государственный медицинский университет имени Мхитара Гераци (лечебное дело), 1997
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (онкология), 1999
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (онкология), 2002
Научный сотрудник отделения торакальной онкологии
Врач-хирург, научный сотрудник, старший научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии
Заведующий хирургическим отделением №2 (диагностики опухолей)
Профессор кафедры онкологии и лучевой терапии
Заведующий хирургическим отделением №5 (эндокринной онкологии)
Где принимает Бохян Ваган Юрикович
Отзывы о враче Бохян Ваган Юрикович
© 2021 ООО «ИнфоСервис Групп» ОГРН 1127847488944
16 + Информация, представленная на сайте, не может быть использована для постановки диагноза, назначения лечения и не заменяет прием врача.
Хирургическое отделение №5 (эндокринной онкологии)
Бохян
Об отделении
В отделении занимаются комбинированным лечением опухолевых заболеваний эндокринной системы. В специализацию включаются онкологические заболевания надпочечников, щитовидной, поджелудочной железы и паращитовидных желёз, а также нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли редких локализаций и синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН).
Чаще всего в России, когда говорят про специализированное онкологическое отделение по заболеваниям эндокринной системы, имеют в виду только щитовидную железу. При этом лечение заболеваний органов внутренней секреции проходит в отделениях по анатомической локализации: опухоли надпочечников – в абдоминальных или урологических отделениях, щитовидной железы – в отделениях головы и шеи, нейроэндокринные – в отделениях, соответствующих месту выявления.
Главное преимущество нашего отделения в том, что мы в одном месте, в соответствии с международными стандартами, комплексно подходим к лечению всех видов онкологических заболеваний эндокринной системы. Все знания, опыт, умения и практику важно накаливать в одном отделении. Так, узкие специалисты по разным опухолям системы объединились в команду, чтобы обеспечить лечение на самом высоком уровне благодаря постоянному потоку пациентов, эффективной разработке и проведению научных исследований, большому накопленному опыту и пониманию ситуации при любой эндокринной патологии.
Часы работы: пн-чт: 08:30-17:15,
пт: 8:30-16:00
Каширское шоссе, 23, 10 этаж Башни
+7 (499) 324-19-40; +7 (499) 324-19-20
Хирургическое лечение и клинико-морфологические факторы прогноза при адренокортикальном раке Бохян Ваган Юрикович
Содержание к диссертации
ГЛАВА 1. Обзор литературы. 14
1.1 Морфологическая диагностика АКР 14
1.1.1. Маркеры клеточной пролиферации (Ki67) при АКР и их диагностическая и рогностическая роль. 19
1.1.2. Молекулярно-генетические маркеры 23
1.1.2.1. Ген Tp53 и белок p53 при АКР 24
1.1.3.2 Сигнальный путь Wnt/-катенин в канцерогенезе АКР 26
1.2 Хирургическое лечение АКР 29
1.2.1 Стадирование АКР 29
1.2.2 Хирургический доступ 31
1.2.3 Лимфодиссекция в хирургии АКР 35
1.2.4 Комбинированные резекции, вмешательства на НПВ при АКР 37
1.2.5 Роль адъювантной терапии в лечении АКР 43
1.2.6 Хирургическое лечение рецидивной и метастатической формы заболевания 45
1.2.7. Индолентное течение АКР 53
1.2.8 Анализ послеоперационных осложнений в хирургии АКР 55
1.2.9 Факторы прогноза при хирургическом лечении АКР 56
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 61
2.1. Первичные и рецидивные опухоли. 62
2.2 Клиническая характеристика больных в общей группе 63
2.2.1 Клинические проявления АКР. Гормональная активность. 68
2.3 Предоперационное обследование больных АКР 76
2.4 Стадирование АКР 82
2.5 Первичная множественность опухолей у больных с АКР. 83
2.6 Общая характеристика примененных методов лечения 85
2.7 Методы статистического анализа данных 90
3.1. Хирургическое лечение первичного АКР з
3.1.1 Общая характеристика оперированных больных первичным АКР 93
3.1.2 Анализ распространенности, стадирование АКР 94
3.1.3 Анализ хирургического лечения при первичном АКР 96
3.1.3.1 Комбинированные вмешательства при АКР 100
3.2 Повторные хирургические вмешательства при АКР 135
3.2.1 Клиническая характеристика больных рецидивным АКР 136
3.2.1 Анализ рецидивов АКР после хирургического лечения. 142
3.2.2 Особенности рецидивирования АКР в зависимости от хирургического доступа 149
3.2.3 Анализ повторных хирургических вмешательств при АКР 153
3.3 Индолентное течение АКР 157
3.4 Хирургические вмешательства на НПВ при АКР 161
3.4.1 Хирургические вмешательства при АКР с инвазией в НПВ 162
3.4.2 Хирургические вмешательства при АКР с опухолевым тромбозом почечной вены и НПВ 166
3.4.3 Технические аспекты тромбэктомии из НПВ при АКР. 171
3.5. Непосредственные результаты хирургического лечения больных АКР 184
4.1. Клиническая оценка индекса и модифицированного индекса Weiss в диагностике адренокортикальных опухолей 202
4.1.1 Морфологические и клинические критерии оценки 202
4.1.2 Сравнительный анализ индекса и модифицированного индекса Weiss 205
4.2. Маркеры пролиферации и клеточного цикла в адренокорикальных опухолях 217
4.2.1 Индекс пролиферативной активности Ki67 в адренокорикальных опухолях217
4.2.2 Сравнение индекса пролиферативной активности Ki67 в аденомах и АКР222
4.2.3 Экспрессия белка p53 в адренокорикальных опухолях 224
4.3. Морфологическая характеристика АКР, метастазирующего в лимфоузлы239
4.4 Морфологическая характеристика АКР с инвазией крупных вен 240
4.5 Морфологическая характеристика АКР с индолентным течением 242
4.6 Морфологическая характеристика адренокортикальных опухолей в зависимости от размера опухоли 243
5.1 Отдаленные результаты лечения первичного АКР. 246
5.1.1 Анализ лечение-неассоциированных факторов. 247
5.1.2 Анализ лечение-ассоциированных факторов. 262
5.1.4 Анализ влияния венозной инвазии при АКР на отдаленные результаты. 269
5.2 Многофакторный анализ прогноза при первичном АКР 271
5.2.1 Общая выживаемость после хирургического лечения – анализ пропорциональных рисков по Cox 272
5.2.2 Анализ частоты возникновения рецидива после хирургического лечения281
5.3 Отдаленные результаты лечения больных рецидивами АКР 287
5.3.1 Анализ клинико-морфологических факторов. 287
5.3.2 Прогностическая значимость клинических факторов: анализ пропорциональных рисков по Cox. 294
5.3.3 Отдаленные результаты в зависимости от метода лечения рецидивного АКР. Многофакторный анализ. 296
Список сокращений и условных обозначений 320
Список литературы 3
Маркеры клеточной пролиферации (Ki67) при АКР и их диагностическая и рогностическая роль.
Классификации UICC и ENSAT отличаются по группировкам по стадиям, определение критериев «T» и «N» одинаково. Принципиальное различие заключается в том, что к 4 стадии по ENSAT относят только случаи с отдаленными метастазами. Распространенность «T3N1», «T4N0-1» традиционно, еще с времен MacFarlane и по сегодняшний день согласно классификации UICC, относящиеся к IV стадии, предлагают отнести к III стадии. Исследование Итальянско-немецкого реестра по АКР не выявило статистически достоверной разницы в выживаемости среди больных со II и III стадией заболевания [70]. Эти данные были подтверждены при анализе 16 регистров SEER в США, включавших 573 больных с АКР, 375 из которых были оперированы [111]. Также не было достоверной разницы в выживаемости при сравнении II и III стадии, и даже при сравнении I и II, I и III стадии. 5-летняя выживаемость составила 73,9%, 68,8%, 57,1% и 12,5% при I,I,III и III стадии соответственно. Когда стадировали по системе ENSAT, 5-летняя выживаемость при I-IV стадии составила 73,9%, 68,8%, 44,1% и 6,9% соответственно, и разница была достоверной кроме, сравнений I и III, I и II стадий. Вероятно это было связано с тем обстоятельством, что было всего 19 больных с I стадией. Тем не менее, разница выживаемости между III и IV, II и IV стадиями была достоверной, что обосновывает классификацию местнораспространенных опухолей без отдаленных метастазов к III а не к IV стадии. Впрочем, учитывая ретроспективный характер этих исследований, включавших больных за не одно десятилетие, нельзя исключить неравнозначности и неточности в стадировании. Так или иначе, действующая классификация UICC последней редакции (2010г.) не пересмотрена.
В 2015г проводили повторный анализ данных регистра ENSAT по АКР (включающий 463 больных из Италии, Германии, Франции и Нидерландов) относительно прогностической значимости классификаций [107]. Для определения прогностической значимости поражения лимфоузлов и крупных вен были предложены и анализированы модификации классификации (mENSAT-1 и mENSAT-2). В частности, III стадия была определена как T3-4N0M0, были стадии IVa, IVb, IVc в зависимости от количества пораженных органов (где «N+» считался как орган). Было показано, что венозная инвазия не ухудшает прогноз у больных с III стадией; поражение лимфоузлов было отнесено к IY стадии. При этом, как отмечают авторы, накоплено больше данных по венозной инвазии и результатам хирургического лечения этих больных, что нельзя говорить о поражении лимфоузлов при АКР. Соответственно, модификация классификации требует дальнейших изучений.
В хирургии надпочечников разработаны и применяются многочисленные оперативные доступы [9]. Вероятно, ни к одному другому органу брюшной полости и забрюшинного пространства нет столько модификаций оперативных доступов, сколько к надпочечникам. Предложены также разные классификации доступов. В частности, по положению больного на операционном столе их разделяют на передние (положение больного на спине), боковые (положение больного на боку) и задние (положение больного на животе); по отношению к грудной и брюшной полостям доступы разделяют на три группы:
1) трансабдоминальные; 2) трансторакальные; 3) внеполостные [11, 25]. В свою очередь трансабдоминальные доступы включают разные виды лапаротомии (вертикальной, поперечной, косой), трансторакальные подразделяются на тораколюмбальные и торакоабдоминальные. Внеполостные оперативные доступы (люмботомия) не связаны со вскрытием брюшной и плевральной полостей. Каждый из доступов имеет свои особенности. Строго определенных показаний к выбору того или иного доступа до настоящего времени нет [11, 22]. Преимущества чрезбрюшинных доступов при злокачественных опухолях описаны уже давно: они позволяют выполнить ревизию и манипуляции не только на обоих надпочечниках, но и органах малого таза, забрюшинного пространства [45]. Из большого разнообразия лапаротомных доступов предпочтения как правило отдается верхнесрединной лапаротомии. Однако некоторые авторы отмечают недостатки этого доступа, такие как недостаточный размер операционной раны, что затрудняет адекватный обзор, особенно при выделении сосудов надпочечника [22]. Поэтому многие хирурги отдают предпочтение поперечным лапаротомиям (подреберная, двухподреберная, сочетанная со срединным разрезом), так как по их мнению они обеспечивают лучшие условия для визуализации надпочечников, ревизии органов брюшной полости и значительной части забрюшинного пространства [11, 22].
Однако пока еще широко применяются внеполостные (поясничные, задние) доступы к надпочечникам, в том числе при адренокортикальном раке. Наиболее часто используют поддиафрагмальный боковой внебрюшинный доступ, предложенный Hartenbach W. в 1960г. [85]. К достоинствам доступа, по мнению его сторонников, относятся относительная техническая простота, отсутствие в пределах операционной раны жизненно важных органов и сохранение целостности брюшины и плевры. Вместе с тем известны недостатки данного доступа: значительная глубина узкой раны не всегда позволяет создать широкий обзор забрюшинного пространства и затрудняет удаление надпочечника даже без опухолевых изменений [12, 91].
Некоторые авторы (Комиссаренко И.В., Рыбаков СИ., 1984) считают внебрюшинные поясничные доступы оптимальными независимо от гормональной активности опухоли, возраста и состояния больных [14]. В.Н.Чернышев (1985) считает такой доступ (в сочетании с резекцией ребра) лучшим для вмешательства на гиперплазированных надпочечниках, а также для удаления опухолей диаметром до 6-8 см [24].
Есть данные, что поясничные доступы к надпочечнику (при различных его заболеваниях) применяют чаще, чем лапаротомные [11,22]. По данным Калинина А.П. (2000), оперировано почти 1000 больных с заболеваниями надпочечников, большинство операций выполнено люмбальным доступом, за последнее десятилетие отмечается увеличение доли торакофренолюмботомных доступов. Nies Ch. (2002) отмечает, что задний доступ был одним из самых популярных до введения лапароскопического, для опухолей до 5-6см [124].
Морфологическая верификация диагноза до лечения
Дексаметазоновую пробу мы проводили как правило после исследования гормонального профиля у больных, без клинических гормональных нарушений, с повышенным или нормальным уровнем кортизола в крови.
Что касается диагностики гиперальдостеронизма, в первую очередь исключали гипертоническую болезнь, а также артериальную гипертензию, которая сопровождает нередко синдром Кушинга. Первичный гиперальдостеронизм диагностировался лабораторно на основании изучения уровня альдостерона в сыворотке, активности ренина плазмы и их соотношения. Кровь на исследование брали у больных утром, в положении сидя. Когда соотношение уровня альдостерона крови в нг/дл и активности ренина плазмы в нг/мл/ч было 20 и более (или 555 при пмоль/л на нг/мл/ч), констатировали первичный гиперальдостронизм [178].
Анализ повторных хирургических вмешательств при АКР
Статистические расчеты проведены согласно к рекомендациям по статистическому анализу медицинских данных [6, 18, 102]. Статистический анализ проводился с помощью пакета «Statistica 6.0» [19].
Количественные данные приведены с указанием среднего значения (М), стандартного отклонения (), диапазона. Достоверность различий качественных показателей определялась по критерию % с поправкой Йейтса на непрерывность, или по двустороннему варианту точного критерия Фишера (при значении ожидаемых чисел меньше пяти). Достоверность разницы долей проверялась с помощью критерия z, с указанием его 95%-доверительного интервала (ДИ95). Количественные данные сравнивались по критерию Стьюдента (t). Для множественных сравнений применяли поправку Бонферрони.
Ранговые критерии сравнивали по U-тесту Манна-Уитни (для сравнения двух групп) или Крускала-Уоллиса (для сравнения трех и более групп), при необходимости, для множественного сравнения применяли критерий Данна.
Отдаленные результаты представлены в виде актуриальной выживаемости, рассчитанной по методу Kaplan-Meier. Достоверность различий между двумя группами определялась по логарифмическому ранговому (log-rank) критерию. Выбор критерия обусловлен значительной долей цензурированных наблюдений и большими сроками наблюдения [102]. В редких случаях, когда сравнивались группы небольшим количеством больных с непродолжительными сроками наблюдений, применяли критерий Гехана-Вилкоксона (Gehan-Wilcoхon). Сравнение групп не производилось, когда кривые выживаемости пересекались.
Для оценки прогностического значения исследуемых факторов построены прогностические модели регрессионного анализа [16, 102]. Влияние различных анализируемых факторов на продолжительность жизни определяли с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков по Cox, применяя прикладную программу для персонального компьютера SPSS [5, 7].
Регрессия Кокса, или модель пропорциональных рисков – графическое построение и математическое представление в виде коэффициентов регрессионного уравнения, экспонент коэффициентов (отношения рисков) риска наступления события как функции, зависящей от времени, и оценка влияния каждой из независимых переменных на этот риск. Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля проводился при помощи статистики Вальда (Wald), использующей распределение 2 и представляющей собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке. В качестве выходного параметра модель выдает отношение рисков и его доверительный интервал. Отношение рисков (hazard ratio) – это оценка отношение интенсивностей функции риска в группах, рассчитанные для любого момента времени [56].
С помощью метода бинарной логистической регрессии исследовали зависимость дихотомических переменных (например, наступление рецидива болезни: да или нет) от независимых переменных, имеющих любой вид шкалы [19]. Бинарная логистическая регрессия рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных по модели Кокса, с выводом коэффициентов регрессии для каждой такой переменной и её статистической значимости.
Экспоненты коэффициентов логистической регрессии с учётом 95% доверительного интервала использовались как отношения рисков (ОР) в качестве оценки вероятности наступления изучаемого бинарного события по представляемой переменной в совокупности всех представленных статистически значимых переменных. Если для какого-либо из коэффициентов уровень значимости был меньше 0,05, то нулевая гипотеза о том, что ОР =1, то есть исследуемый фактор не ассоциирован с изучаемым событием, не отклонялась. Многофакторный (многомерный) анализ проведен с включением в уравнение только факторов, имеющих достоверное значение (уровень значимости от 0,05 до 0,1). Переменные включались в модель с помощью автоматизированного алгоритма их подбора: методом прямого пошагового включения (forward) или обратного пошагового исключения (backward). При пошаговом включении в регрессию постепенно, по одной на каждом шаге, дополнительно вводились независимые переменные (имеющие уровень значимости до 0,1) в порядке убывания их объясняющей силы, регрессия каждый раз оценивался, и в случае не улучшения объясняющего качества регрессии процесс добора независимых переменных прекращался. Оценки качества регрессии осуществлялся на основании теста максимального правдоподобия (likelihood ratio).
Таким образом, частота отдаленных метастазов при АКР не зависела от размера опухоли, возраста, пола больных. Гормонально активные опухоли к моменту диагностики чаще оказывались метастатическими. В подавляющем большинстве случаев метастазы в печени при АКР были подкапсульными, и редко – интрапаренхиматозными. Диссеминация по брюшине – нетипичный путь естественного метастазирования первичного АКР, она как правило развивается после оперативного вмешательства.
Пункционная биопсия с цитологическим исследованием мазка позволяла получать верификацию «рак» в половине случаев. Так как злокачественный характер опухоли надпочечника при ее больших размерах как правило не вызывает сомнений, становится очевидным, что информативность тонкоигольной пункционной биопсии остается невысокой для диагностики рака коры надпочечников. В том числе для дифференциальной диагностики от феохромоцитомы или рака почки, поскольку эти заболевания, при больших размерах опухоли, в дифференциально-диагностическом ряду занимают первые места.
Общая выживаемость после хирургического лечения – анализ пропорциональных рисков по Cox
Этот доступ однако, по нашему мнению, учитывая наш опыт предыдущих лет, не соответствует требованиям, предъявляемым к онкологическим операциям. В числе которых – условия для выполнения радикальной адреналэктомии в пределах здоровых тканей, без повреждения капсулы опухоли, для полноценной визуализации окружающих органов и крупных сосудов, для ревизии брюшной полости, для удаления регионарных лимфоузлов. Несоблюдение этих условий при раке коры надпочечника, или абортивный характер их выполнения, автоматически переводит операцию в разряд паллиативных.
Основной доступ при АКР у нас в клинике на сегодняшний день – срединная лапаротомия, выполнена у 62% больных. Это оптимальный, при этом – малотравматичный доступ, который при определенном опыте обеспечивает условия для выполнения адреналэктомии как слева, так и справа, в том числе при больших, местно-распространенных опухолях. Обязательным условием являются современная анестезия с глубокой миорелаксацией и применение ранорасширителей, прикрепляемых к операционному столу. При правостороннем поражении, для полноценной визуализации надпочечника, НПВ и безопасных манипуляций на них, требуется мобилизация правой доли печени с ее ротацией налево, мобилизация 12-перстной кишки по Кохеру. При левостороннем поражении – мобилизация нисходящей ободочной кишки, селезенки и хвоста поджелудочной железы, со смещением их медиально. Срединная лапаротомия также позволяет, при необходимости, выполнить ревизию и манипуляцию на противоположном надпочечнике. Один из больных с двусторонним поражением оперирован таким доступом. Двухподреберный доступ, иногда дополняемый вертикальным срединным разрезом вверх до мечевидного отростка (доступ «шеврон»), обеспечивает хороший доступ одновременно к обеим надпочечникам, органам верхнего этажа брюшной полости, в том числе крупным сосудам. Применяли этот доступ при правостороннем или билатеральном поражении, при больших, местнораспространенных опухолях (средний размер опухоли – 17,5см). У больного с билатеральным поражением размеры составили 24см справа и 8см слева. У двух больных выполнена тромбэктомия из НПВ. Недостаток двухподреберного доступа – травматичность и более выраженный болевой синдром по сравнению со срединной лапаротомией. Здесь нужно отметить, что по некоторым данным поперечная лапаротомия по сравнению со срединной является менее травматичным и более щадящим в отношении нарушения биомеханики дыхания [137]. Мы на основании нашего опыта считаем срединную лапаротомию доступом менее травматичным, требующим менее интенсивное обезболивание, обладающим меньшим количеством ранних и поздних осложнений по сравнению с двухподреберной лапаротомией.
Подреберные и трансректальные доступы (слева или справа) в настоящее время в клинике практически не применяются, они полностью вытеснены срединной лапаротомией.
Второй основной доступ после лапаротомии – тораколапаротомия. Мы рассматриваем этот доступ как «расширение» именно лапаротомного, а не бокового доступа, поскольку вектор оперативного действия при этом направлен спереди назад, а не наоборот. При тораколапаротомии возможны две позиции пациента на операционном столе: 1. больной лежит на правом (или левом) боку, положение на столе не строго боковое, а заднебоковое, с наклоном на спину (рисунок 18); 2. больной лежит на спине с ротацией плечевого пояса и соответственно грудной клетки в противоположную сторону [151] (рис. 17).
Такой доступ не усугубляет операционное поле при работе на контралатеральной стороне от срединной линии, и одновременно создает более благоприятные условия для выполнения торакотомной части разреза.
Технические аспекты адреналэктомии этим доступом подробно описаны [138]. Мы выполняем тораколапаротомию при АКР по VII, VIII или IX межреберью (чаще – по VIII), без резекции ребра. Этот доступ требует диафрагматомии, которая выполняется С-образно, как правило частично, в необходимом объеме для установки ранорасширителя и расширении раны в нужных пределах.
Чаще применяли тораколапаротомию при правосторонней локализации опухоли. Основное показание к этому разрезу – большие, местнораспространенные опухоли. Средний размер опухоли у больных, оперированных тораколапаротомным доступом составил 16,2см, лапаротомным доступом – 14,4см (p=0,2). Тораколапаротомия создает более благоприятные условия для мобилизации правой доли печени при подрастании опухоли к ней, уменьшая вероятность повреждения капсулы опухоли или печени, при сравнении с лапаротомным доступом.
Лапароскопия при АКР в клинике применялась исключительно при маленьких опухолях, размеры у трех больных составили 4, 4,8 и 6см. Позиция нашей клиники – не применять лапароскопию при АКР.