Рапамицин что это за лекарство
Рапамицин против старения
Что такое рапамицин
Рапамицин не тестировался таким образом на людях, но, учитывая сходство между биологией мыши и человека, ученые предполагают, что он также способен продлить нашу жизнь.
Рапамицин в продлении жизни
Так, метформин, который выписывают диабетикам, продлевает жизнь мышей и червей. Аспирин снижает риск тромбоза и рака пищеварительной системы.
Считается, что рапамицин проявляет свои свойства продления жизни, имитируя эффект ограничения калорийности, один из самых надежных способов продления жизни у животных. Он нацелен на сигнальную молекулу mTOR, которая является важным узлом в путях восприятия питательных веществ. Отсутствие еды выключает mTOR и активирует аварийные системы, которые позволяют нам пережить периоды голода.
Эти пути запускают аутофагию, процесс, с помощью которого клетки поглощают дисфункциональные органеллы и молекулы для получения энергии. Это уменьшает накопление мертвого органического материала, который обычно забивает наши ткани по мере того, как мы стареем, и, следовательно, замедляет или даже обращает вспять процесс старения.
Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах
К сожалению, лекарство, подобное рапамицину, предназначенное для предотвращения респираторных заболеваний у пожилых пациентов, не прошло клинические испытания. Препарат рано показал себя многообещающим, и считалось, что он действует, замедляя иммунное старение или возрастное снижение иммунной системы. Однако многие другие ингибиторы mTOR находятся в стадии разработки.
Рапамицин и молодость кожи
Исследование, проведенное командой Медицинского колледжа Дрексельского университета в Филадельфии (США), показало, что иммуносупрессор рапамицин также оказывает антивозрастное действие на кожу человека.
В клиническом испытании участвовали 13 добровольцев старше 40 лет. Они наносили крем с рапамицином на тыльную сторону одной руки и крем с плацебо на тыльную сторону другой руки каждые 1-2 дня перед сном.
Участники эксперимента посещали оценочные визиты каждые 2 месяца в течение 8 месяцев. Во время визитов исследователи фотографировали их руки, чтобы оценить морщины на коже и общий вид.
Выяснилось, что регулярное нанесение рапамицина на тыльную сторону рук сокращает морщины и уменьшает дряблость, а также улучшает тон кожи.
По истечении 8 месяцев на руках большинства участников, получавших лечение рапамицином, наблюдалось увеличение коллагена и снижение белка p16, показателя клеточного старения. Кожа с большим количеством таких клеток становится более морщинистой и медленнее заживает.
Через 8 месяцев большинство рук, получавших лечение рапамицином, показало увеличение коллагена и более низкие уровни маркера старения в клетках кожи по сравнению с теми, кто использовал плацебо.
В этом случае лечение рапамицином продемонстрировало явное влияние на старение кожи как на молекулярном, так и на клиническом уровнях.
Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей
Краткие выводы
У иммунодепрессанта рапамицина, вероятно, есть антивозрастные свойства;
В экспериментах на мышах препарат показал увеличение продолжительности их жизни;
Также рапамицин продемонстрировал омолаживающее действие на кожу человека;
Однако для того, чтобы начать применять его как anti-age препарат, необходимы дополнительные наблюдения, чтобы исключить и минимизировать возможные риски.
Список использованной литературы
Heitman J, Movva NR, Hall MN. Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast. Science. 1991;253(5022):905–9.
Рапамицин — продление жизни или побочные эффекты?
Антибиотик и иммунодепрессант рапамицин уже несколько десятилетий считается одним из самых многообещающих препаратов против старения. В лабораторных тестах он показал способность имитировать диетические ограничения, что помогало подопытным животным жить дольше и чувствовать себя лучше. Однако серьезные побочные эффекты рапамицина препятствуют его широкому применению для продления жизни. Найдется ли решение этой проблемы?
Происхождение рапамицина
История открытия рапамицина связана с именем канадского биохимика пакистанского происхождения Сурена Сегала. Изучая образцы грунта, собранные около загадочных каменных голов на острове Пасхи посреди Тихого океана, он обнаружил новую бактерию Streptomyces hygroscopicus. В 1972 г. из почвенной бактерии был выделен сильнодействующий противогрибковый агент рапамицин (rapamycin). Новое вещество было названо так же, как местные жители называли остров Пасхи — Рапа-Нуи (RapaNui).
Впоследствии было обнаружено, что рапамицин, кроме антибиотического действия, также оказывает подавляющий эффект на иммунную систему. В сентябре 1999 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) одобрило рапамицин под торговым названием Rapamune в качестве препарата для пациентов, перенесших операцию по пересадке органов.
В настоящее время врачи применяют лекарства на основе рапамицина для профилактики отторжения трансплантата после пересадки почки, а также для лечения поздних стадий рака почки. Кроме того, рапамицин позиционируют в качестве препарата, продлевающего жизнь благодаря снижению риска развития патологических состояний, связанных с возрастом, например, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера. Рапамицин используют в качестве покрытия коронарных стентов. Его применяют в биологических исследованиях для контроля и изучения локализации и взаимодействия белков. В исследованиях на мышах было обнаружено, что сиролимус препятствует развитию аутизма и болезни Альцгеймера. Но самая перспективная сфера применения рапамицина связана с его потенциальной возможностью замедлять проявления естественного процесса старения.
Мишень рапамицина mTOR
Было установлено, что рапамицин подавляет активность важного регуляторного белка, который получил название TOR (target of rapamycin — «мишень рапамицина»). Это белок, который регулирует ряд жизненно важных процессов в клетке, в том числе темп клеточных делений и скорость синтеза белков. Таким образом, молекулы рапамицина могут блокировать основные сигнальные пути, регулирующие рост и метаболизм.
Уже давно известно, что ограничение калорийности рациона увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятность развития ассоциированных с возрастом заболеваний
Система mTOR функционирует как сенсор уровня питательных веществ, ростовых факторов и цитокинов в клетке, регулируя процессы размножения и метаболизма клетки. Например, при недостатке пищи TOR- механизм снижает активность синтеза белков. При обилии белкового питания TOR активируется и клетки тела растут и делятся, однако побочный эффект этого явления — ускоренное старение организма. Нарушение регуляции mTOR приводит к развитию различных заболеваний, в том числе разных видов рака.
Метаболический регулятор скорости жизни
Проверенный способ замедлить процесс старения — строгие диетические ограничения. Уже давно известно, что ограничение калорийности рациона увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятность развития ассоциированных с возрастом заболеваний. Этот механизм имеет важное эволюционное значение, поэтому он сохраняется у широкого спектра организмов, начиная от дрожжей и круглых червей и заканчивая приматами. У человека генетически сниженная активность TOR коррелирует с высокой чувствительностью к инсулину и может быть связана с долгожительством.
Активность протеинкиназы TOR, имеющая большое значение в период развития, но приводящая к возрастному ухудшению состояния организма, вовлечена в патогенез целого ряда хронических болезней, включая сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. По результатам ряда исследований основную роль в этом может играть определенный сигнальный механизм, опосредуемый белком TOR. Данный механизм работает как своего рода пищевой детектор, участвующий в регуляции метаболических реакций организма на доступность питательных веществ.
Имитация ограничительной диеты
Результаты многочисленных исследований на животных продемонстрировали, что диетические ограничения и прием рапамицина приводят к одному результату — подопытные мыши живут дольше. Одна из вероятных причин благотворного влияния ограничительной диеты заключается в том, что этот процесс ингибирует сигнальный путь TOR и ускоряет развитие аутофагии. Поэтому можно сказать, что рапамицин в каком-то смысле «имитирует» ограничительную диету.
Однако обнаружено два принципиальных отличия действия диеты и рапамицина. Во-первых, ограничительная диета всегда приводит к уменьшению массы тела животных по сравнению с показателем в контрольной группе, а от рапамицина масса не уменьшается. Во-вторых, снижение калорийности пищи продлевает жизнь только в том случае, если эту диету применяют у мышей с раннего возраста.
Несмотря на многообещающие перспективы, у рапамицина есть множество побочных эффектов, которые не позволяют использовать его для продления жизни людей, что сводит на нет большинство полезных эффектов препарата
Препарат замедляет жизнедеятельность клеток, что способствует, в частности, снижению вероятности образования злокачественных опухолей, которые являются основной причиной смерти старых мышей. По данным исследования, недавно проведенного на собаках, выявлены улучшения в работе сердца немолодых собак, которым давали рапамицин. Это указывает на то, что препарат представляет собой возможное эффективное средство для борьбы со старением у людей преклонного возраста. Но исследователям необходимо понять, можно ли замедлить процесс старения при приеме рапамицина в дозах, которые не причинят вреда организму.
Опасные побочные эффекты
Несмотря на многообещающие перспективы, у рапамицина есть множество побочных эффектов, которые не позволяют использовать его для продления жизни людей, что сводит на нет большинство полезных эффектов препарата. По мнению многих ученых и врачей, это является ахиллесовой пятой рапамицина в качестве лекарственного средства, замедляющего процесс старения. Поскольку рапамицин при приеме в высоких дозах подавляет иммунную систему, пациенты, которые его принимают после трансплантации или противораковой терапии, подвержены развитию опасных инфекций.
Читайте о других лекарственных средствах, замедляющих старение: Фармакология против старения
Препарат ингибирует комплекс протеинкиназы, что может привести к развитию «диабетоподобных» синдромов, таких как повышение резистентности к инсулину и ухудшение переносимости глюкозы. Серьезными осложнениями, связанными с приемом препарата, являются легочная токсичность и риск развития интерстициального пневмонита, особенно после пересадки легких. Как и все иммунодепрессанты, рапамицин может подавлять природные противоонкологические механизмы организма и приводить к развитию некоторых видов рака. Есть данные, что у больных раком, принимавших рапамицин, скорость развития опухоли была выше, чем у пациентов с неповрежденной иммунной системой. Тем не менее результаты других исследований указывают на то, что при правильном расчете дозы рапамицин может даже усиливать иммунный ответ на опухоль или иным образом способствовать ее регрессии.
Особую опасность побочные эффекты рапамицина представляют для лиц пожилого возраста, иммунная система которых и без того уже ослаблена. Впрочем, и людям, не имеющим проблем со здоровьем, бесконтрольный прием рапамицина в качестве «замедлителя» старения категорически противопоказан. Опыт клинического применения этого препарата показал, что у него весьма специфические побочные эффекты, которые чаще всего проявляются у тех, кто принимает рапамицин длительными курсами. Среди них гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и артериальная гипертензия. Побочные эффекты рапамицина могут включать гангренозные язвы и плохое заживление ран. Рапамицин затрагивает сигнальные пути, которые слишком фундаментальны для нормальных клеточных функций. Поэтому пока рано говорить о нем как о препарате, который могут принимать здоровые люди, до тех пор, пока не будет больше данных.
Как избежать опасных последствий?
Ученые предположили, что сочетание рапамицина и другого лекарственного средства, компенсирующего повышение резистентности к инсулину, поможет получить пользу от препарата без нежелательных побочных эффектов. Новое исследование выявило причину развития резистентности к инсулину в результате долгосрочного использования рапамицина. Оказалось, что и ограничения питания, и прием рапамицина ингибируют синтез липидов, но только диетические ограничения увеличивают окисление этих липидов в целях получения энергии. Рапамицин, наоборот, допускает накопление жирных кислот, что в итоге повышает резистентность к инсулину, а это, в свою очередь, может привести к развитию сахарного диабета.
В лабораторных испытаниях комбинированное использование рапамицина и метформина у пациентов с сахарным диабетом предотвращало нежелательный побочный эффект. Это решает проблему развития резистентности к инсулину. Если выводы исследователей будут подтверждены результатами более масштабных испытаний, то комбинированное применение метформина и рапамицина можно будет рассматривать для замедления старения и лечения возрастных заболеваний.
Татьяна Кривомаз,
канд. биол. наук, д-р техн. наук, профессор
Рапамицин не продлевает, а сокращает жизнь мышам с короткими теломерами
Рис. 1. Старая (слева) и молодая (справа) мыши. Их несложно различить по степени ожирения и состоянию шерсти. Фото с сайта nbcnews.com
Рапамицин — один из самых перспективных кандидатов в «таблетки от старости». Испанские биологи проверили, как он будет действовать на одном из модельных объектов для изучения ускоренного старения — мышах с короткими теломерами, — и обнаружили, что он не продлевает им жизнь, как следовало ожидать, а наоборот, сокращает. Это еще одна история о том, что причины старения тесно взаимосвязаны, и, действуя на одну из них, можно ненароком усилить позиции другой.
Но если причин несколько, то должно быть и несколько способов с ними справиться — по меньшей мере по одному на каждую. Более того, если причины действуют сообща, то и терапия от старения должна быть составной, чтобы подрубить каждый из корней проблемы. Или все-таки удастся найти один подход, который будет воздействовать на все причины сразу? В пользу последнего варианта свидетельствует то, что некоторые причины старения все же взаимосвязаны друг с другом.
Примером может служить один из самых известных процессов старения, который происходит в большинстве клеток организма — укорочение теломер. Это концевые участки хромосом, которые состоят из «бессмысленных» повторов и выполняют в основном механическую функцию. Они служат этакой набойкой на ДНК, которую не жалко сносить со временем. Перед каждым делением клетки ДНК удваивается, а хромосомы укорачиваются — теряется часть теломерных повторов. Поэтому, если ничего не предпринимать (а некоторые клетки умеют наращивать концы хромосом обратно), теломеры постепенно изнашиваются. Когда от них мало, что остается, и они близки к тому, чтобы исчезнуть совсем, клетка перестает делиться. Для многих клеток и тканей, в которых они расположены, это тяжелая потеря — если соседи этой клетки погибнут, она не сможет произвести потомков, чтобы заполнить пустоту.
В то же время, теломеры могут укорачиваться и по иным причинам, вне связи с клеточным делением. Одной из таких причин может стать другой виновник старения — окислительный стресс. Когда митохондрии по тем или иным причинам не справляются со своей работой (например, их слишком мало, или им не хватает кислорода), в них накапливаются свободные радикалы — химически активные молекулы, которые вступают в реакции с разными клеточными полимерами. Они могут нарушить работу митохондрий, а если просачиваются оттуда в цитоплазму клетки, то повреждают белки и липиды, что ускоряет старение клетки. Если же их достаточно много, то некоторые добираются и до ядра. Там они окисляют молекулы ДНК, причем сильнее всего достается теломерам (см. W. Qian et al., 2019. Chemoptogenetic damage to mitochondria causes rapid telomere dysfunction). При сильном окислительном стрессе системы ремонта ДНК не справляются с починкой теломер и отрезают от них поврежденные участки (см. E. Fouqerel et al., 2019. Targeted and persistent 8-oxoguanine base damage at telomeres promotes telomere loss and crisis). Так под действием окислительного стресса теломеры становятся короче.
Если такие взаимосвязи установить и для других причин старения, то можно представить себе ситуацию, когда одного лекарства будет достаточно, чтобы остановить их разом. Группа ученых из испанского Национального центра исследования рака (Spanish National Cancer Centre) предположила, что таким лекарством может оказаться рапамицин. Это вещество известно в медицине как антибиотик и иммуносупрессор, но геронтологи знают его как блокатор mTOR. Это белковый комплекс, который подстегивает рост и развитие клетки — запасание веществ, синтез белка и активное поглощение энергии, — тем самым ускоряя изнашивание клеток. Рапамицин уже неоднократно доказывал свою способность замедлять старение клеток и продлевать жизнь модельных организмов (см. Рапамицин замедляет старение у мышей, Элементы, 15.02.2009), поэтому, кто знает, вдруг он мог бы решить и проблему укорочения теломер?
В качестве модельного объекта, который всерьез страдает от проблемы укорочения теломер, исследователи выбрали мышей с дефектом теломеразы — это тот самый фермент, который клетки могут использовать для наращивания концов хромосом. У мышей, в отличие от человека, теломераза работает во многих клетках в течение всей жизни (K. R. Prowse, C. W. Greider, 1995. Developmental and tissue-specific regulation of mouse telomerase and telomere length). И несмотря на то, что у мышей теломеры в несколько раз длиннее, чем у нас, в отсутствие теломеразы они быстро укорачиваются. Особенно заметно это становится в последующих поколениях, потому что потомки наследуют от родителей все более короткие теломеры. Второе поколение таких мутантных мышей живет около года вместо положенных 2–3 лет. Авторы работы предположили, что рапамицин мог бы справиться с этой проблемой ускоренного старения.
Однако результаты первого же эксперимента оказались строго противоположными (рис. 2). Исследователи начали наблюдать за обычными и лишенными теломеразы мышами в возрасте 3 месяцев. При этом внутри каждой группы часть животных кормили обычным кормом, а другим добавляли в него рапамицин. И если у обычных мышей рапамицин, как и во всех предыдущих работах, сдвинул кривую выживаемости вправо (то есть продлил жизнь), то у лишенных теломеразы мышей эффект оказался противоположным: под действием рапамицина они стали жить меньше.
Рис. 2. Кривые выживаемости мышей в эксперименте. Темно-серый — контрольная группа, светло-серый — мыши дикого типа под действием рапамицина, темно-зеленый — мыши без теломеразы, светло-зеленый — мыши без теломеразы под действием рапамицина. Рядом со стрелками обозначено изменение средней продолжительности жизни. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature Communications
Концентрация лекарства в плазме крови у мышей была приблизительно одинаковая, то есть дело не в том, сколько они его ели или как он всасывался в организм. Тогда авторы работы предположили, что повышенная смертность мышей с короткими теломерами под действием рапамицина может быть связана с ростом числа опухолей. Обычно короткие теломеры препятствуют опухолевой трансформации клетки — чем меньше ей осталось делиться, тем сложнее образовать опухоль. Но рапамицин работает как иммуносупрессор, то есть подавляет ответ организма на неконтролируемый рост клеток. Могло оказаться, что рапамицин противодействует эффекту коротких теломер и усиливает рост опухолей. Но это не так: после смерти ни у кого из мышей с короткими теломерами ученые не обнаружили следов канцерогенеза.
Судя по всему, что-то внутри клеток животных с короткими теломерами помешало рапамицину сработать. В пользу этого говорит и еще одно наблюдение, которое сделали исследователи: мыши с дефицитом теломеразы не теряли вес под действием рапамицина. В то же время, у обычных животных это происходит неизменно, потому что рапамицин блокирует рост жировой ткани.
Один из непосредственных эффектов, которые mTOR оказывает на клетки — усиление синтеза белков. Поэтому его активность можно оценивать по уровню фосфорилирования рибосомального белка S6: чем он выше, тем интенсивнее синтез. В обычных клетках рапамицин снижает фосфорилирование S6, тормозя работу рибосом. Исследователи измерили концентрацию фосфорилированного S6 у мышей, которые уже два месяца сидели на обычной или рапамициновой диете. Оказалось, что, в отличие от обычных животных, в печени мышей с короткими теломерами рапамицин не сработал: уровень фосфорилирования S6, несмотря на введение лекарства, остался прежним. То же произошло и с другими потенциальными эффектами рапамицина: у мутантных мышей он не повысил уровень аутофагии (самоперевания) в клетках и не снизил количество митохондрий — то есть не повлиял на интенсивность обмена веществ в клетках. Это означает, что рапамицин не выполнил свою основную функцию — не заблокировал сигнальный путь mTOR.
Чтобы выяснить, действительно ли лекарство не работает, авторы работы проверили, что происходит в клетках печени мышей с короткими теломерами через два часа после его введения. Оказалось, что за два часа рапамицин снижает количество фосфорилированного S6 — подобно тому, что происходит у обычных животных. Таким образом, проблема оказалась не в самом рапамицине. Коль скоро он может выполнить свою работу в клетках, дело может быть в том, что его работы просто недостаточно.
Исследователи предположили, что активность mTOR в клетках мышей с короткими теломерами сама по себе настолько высока, что рапамицин не может ее снизить. И действительно, когда они сравнили количество фосфорилированного S6 у обычных и мутантных животных, то заметили, что у мышей с короткими теломерами оно стабильно выше. Затем они отсеквенировали РНК в клетках печени и обнаружили, что у животных с короткими теломерами выше экспрессия генов, которые связаны с разными процессами обмена веществ — расщеплением глюкозы, делением и ростом, синтезом белков и жиров — и все они находятся под контролем mTOR.
Но если mTOR-путь так активен в клетках мышей с короткими теломерами, а его блокатор рапамицин сокращает их жизнь, значит, mTOR может служить компенсаторным механизмом и смягчать эффекты от недостатка теломеразы. Чтобы проверить эту гипотезу, авторы работы создали двойных нокаутных животных, у которых не работала не только теломераза, но и S6-киназа (S6K) — белок, который отвечает за фосфорилирование S6. Измерив продолжительность их жизни, исследователи заметили следующую закономерность (рис. 3). Животным с работающей теломеразой нокаут S6K продлевает жизнь, поскольку действует аналогично рапамицину, блокируя эффекты mTOR-пути. У первых двух поколений животных без теломеразы разницы в длине жизни практически нет. А вот у третьего поколения мышей с короткими теломерами нокаут S6K, наоборот, сокращает жизнь. Таким образом, при длинных теломерах без mTOR-пути можно обойтись, а его блокада работает на продление жизни. Но при коротких теломерах он становится критичным для выживания.
Рис. 3. График выживаемости мышей с разными наборами мутаций. В каждой паре более темный оттенок обозначает животное с работающей S6-киназой, светлый — нокаут по S6K. Серый — мыши с работающей теломеразой, красный — первое поколение мышей без теломеразы, синий — второе, зеленый — третье. Пунктирная линия обозначает медиану продолжительности жизни: время, до которого доживает половина популяции. Красная стрелка указывает на резкое снижение продолжительности жизни в третьем поколении мышей без теломеразы при нокауте S6K. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature Communications
В обсуждаемой статье исследователи работали только с мышами, однако и у людей есть заболевания, которые связаны с сильным укорочением теломер. Это, например, врожденный дискератоз (dyskeratosis congenita) — дефицит теломеразы, который поначалу сказывается на кожной пигментации, а затем нарушает работу костного мозга, что и приводит к смерти пациентов. Таким людям, как и мышам с нокаутом теломеразы, рапамицин и его аналоги тоже, вероятно, помочь не смогут.
В то же время, пока совершенно непонятно, в какой степени блокаторы mTOR окажутся применимы для пожилых людей. Известно, что с возрастом средняя длина теломер у человека сокращается, но станет ли это препятствием для продления жизни с помощью рапамицина и подобных ему препаратов? Или же придется как-то воздействовать по очереди рапамицином и активаторами теломеразы, чтобы добиться нужного эффекта? Так или иначе, уже понятно, что простого ответа на этот вопрос не будет.
История с рапамицином и теломерами — показательный пример проблемы, с которой сталкивается современная наука о старении. Каждый раз, когда геронтологи обнаруживают какой-нибудь процесс, который усугубляет старение организма, и придумывают способ этот процесс остановить, у него неизменно обнаруживается оборотная «положительная» сторона. Так, например, сокращение теломер можно считать защитой от рака. Окислительный стресс — это стимул, который побуждает клетку мобилизовать внутренние резервы на борьбу с неблагоприятными условиями. А mTOR, в свою очередь, спасает клетки в условиях слишком коротких теломер. Поэтому раз и навсегда объявить какую-нибудь из причин старения главным врагом и развязать против нее войну у нас едва ли получится. Вместо решительного наступления потребуется изворотливая дипломатия — взвешивание рисков, чередование лекарств, поиск компромиссов, которые могли бы продлить жизнь организма, не сделав его уязвимым для очередного врага.
Источник: I. Ferrara-Romeo, P. Martinez, S. Saraswati, K. Whittemore, O. Graña-Castro, L. T. Poluha, R. Serrano, E. Hernandez-Encinas, C. Blanco-Aparicio, J. M. Flores, M. A. Blasco. The mTOR pathway is necessary for survival of mice with short telomeres // Nature Communications. 2020. DOI: 10.1038/s41467-020-14962-1.