Резистентность к аспирину что это значит

Резистентность к ацетилсалициловой кислоте: значение лекарственной формы

Рассмотрены причины возникновения аспиринорезистентности. Показано, что в большинстве случаев в ее основе лежит фармакокинетический механизм, и во многих случаях использование кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты может быть причиной недостат

The reasons for the appearance of aspirin-resistance are examined. It is stated that in most cases at its basis the pharmacokinetic mechanism underlies, and in many cases the use of the absorbable of acetylsalicylic acid can be the reason for the insufficient efficiency of therapy.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) — известный антитромботический препарат с более чем 100-летним опытом применения в медицине. Эффективность низких доз АСК (75–150 мг/сут) для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний доказана в многочисленных исследованиях [1–2]. Вместе с тем исследования показали, что терапия АСК предупреждает только 25% неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [3–5]. Изучение данного феномена привело к появлению такого понятия, как «резистентность к АСК» или «аспиринорезистентность». Резистентность к АСК — явление достаточно распространенное и встречается, по различным данным [6–10], с частотой от 5% до 48%. Несмотря на то, что в медицинской литературе термин «резистентность к АСК» используется очень часто, эта проблема пока изучена недостаточно. Более того, до сих пор не существует единого общепринятого определения этого термина. В настоящее время выделяют клиническую и биохимическую аспиринорезистентность [11]. Под клинической резистентностью понимают неспособность препарата предотвратить тромботический эпизод у конкретного больного. Биохимическую резистентность определяют как недостаточное подавление функции тромбоцитов на фоне приема АСК, установленное по результатам различных лабораторных тестов.

Обсуждается много причин возникновения аспиринорезистентности. Согласно Меморандуму рабочей группы по изучению резистентности к АСК Международного общества по тромбозу и гемостазу [12], она может быть обусловлена снижением биодоступности препарата, функциональным состоянием тромбоцитов, взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови, генетическими причинами и даже такими факторами, как курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка и стресс. Резистентность, связанная со снижением биодоступности АСК, подразумевает низкую приверженность лечению, недостижение оптимальной дозы препарата, плохую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта (АСК в кишечнорастворимой оболочке (например, препараты Тромбо АСС и Аспирин Кардио)) и конкурентное взаимодействие АСК с другими лекарствами (например, с нестероидными противовоспалительными препаратами). Резистентность, обусловленная функциональным состоянием тромбоцитов, включает в себя недостаточное подавление образования тромбоксана (Тх) А₂, усиленное обновление популяции тромбоцитов с поступлением в кровоток тромбоцитов, не подвергнутых воздействию АСК, стресс-индуцированную экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в тромбоцитах, стимуляцию активности тромбоцитов под влиянием аденозиндифосфата (АДФ) и коллагена. Генетические причины аспиринорезистентности связаны с единичными нуклеотидными полиморфизмами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa и коллагена, а также ферментов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), ЦОГ-2 и тромбоксансинтетазы. Установлено, что независимо от причины резистентности недостаточный «ответ» на прием АСК ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений [13–14].

Механизм антитромботического действия АСК хорошо известен [15]. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ тромбоцитов, что приводит к уменьшению синтеза ТхА₂, который является индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстриктором. Циклооксигеназа имеет две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Ацетилсалициловая кислота блокирует обе, но его активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50–100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках. Ингибирование ЦОГ в конечном итоге приводит к уменьшению образования не только Тх, но и простациклина, являющегося, в отличие от Тх, антиагрегантом и вазодилататором. Блокада синтеза Тх происходит преимущественно вследствие воздействия АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах. Эффекты АСК на образование простациклина реализуются посредством ингибирования и ЦОГ-1, и ЦОГ-2. Низкие и даже средние дозы АСК эффективно блокируют образование Тх, но минимально подавляют синтез простациклина. Это происходит как за счет возможности ресинтеза ЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к АСК. Блокада синтеза Тх АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (7–10 дней).

В последнее время исследователи все чаще склоняются к тому, что истинная фармакологическая резистентность к АСК, являющаяся результатом неполной блокады ЦОГ-1 и недостаточного подавления синтеза Тх, встречается крайне редко. Предполагают, что истинная фармакологическая резистентность к АСК обусловлена исключительно генетическими факторами. В подавляющем большинстве случаев устойчивости к АСК речь идет о так называемой псевдорезистентности, которая чаще всего является следствием низкой приверженности лечению, использования неоптимальных доз АСК или ее взаимодействия с другими лекарствами. Указанные причины псевдорезистентности к АСК можно выявить, как правило, у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, длительно принимающих АСК, но не у здоровых лиц. Более того, эти факторы являются модифицируемыми, но даже после их коррекции или устранения резистентность к АСК у некоторых больных сохраняется. Именно поэтому многие исследователи полагают, что основной механизм псевдорезистентности к АСК — фармакокинетический, связанный с замедленным или неполным всасыванием кишечнорастворимой формы препарата в желудочно-кишечном тракте, который также объясняет и резистентность к АСК у здоровых лиц, выявленную в ряде работ. Для подтверждения этого предположения было организовано крупное исследование [16] с участием 400 здоровых добровольцев, у которых было изучено влияние различных форм АСК на агрегацию тромбоцитов. Результаты работы опубликованы в журнале Circulation в 2013 г.

В исследовании приняли участие 400 здоровых некурящих добровольцев в возрасте 18–55 лет, не принимавших никаких лекарственных препаратов и биологически активных добавок в период тестирования. Лабораторные тесты эффективности АСК включали измерение агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой; определение сывороточной концентрации ТхВ₂, являющегося стабильным метаболитом ТхА₂, и экскреции метаболитов Тх с мочой. Основным критерием эффективности АСК был тест агрегации тромбоцитов. Испытуемых, у которых прием АСК вызывал ингибирование агрегации тромбоцитов на 60% и более, считали «ответчиками». Напротив, лиц со снижением агрегации тромбоцитов менее чем на 60% определяли как «неответчиков». Все лабораторные тесты были выполнены до и после приема АСК. Участников исследования, у которых обнаружили резистентность к АСК, подвергали повторному тестированию. Те из них, кто дважды «не ответили» на прием АСК, продолжили участие в исследовании с перекрестным дизайном и получали кишечнорастворимую форму АСК в дозе 81 мг/сут или клопидогрель (Плавикс, Зилт) в дозе 75 мг/сут (каждый препарат в течение 1 недели).

В первой фазе исследования все испытуемые приняли перорально 325 мг АСК однократно в разных формах. Участники группы 1 (n = 40) получили простую (некишечнорастворимую) АСК, тестирование эффективности препарата у них проводили через 8 ч. В группе 2 (n = 210) назначали кишечнорастворимую форму АСК, эффективность которой тестировали через 8 ч. Испытуемые из группы 3 (n = 150) также получили кишечнорастворимую форму АСК, но эффективность препарата определяли через 4 ч. Эффективность простой АСК была установлена у всех участников группы 1 (табл. 1). Среди остальных испытуемых, получавших кишечнорастворимую АСК, резистентность к препарату была обнаружена у 17% участников в группе 2 и у 49% — в группе 3.

Во вторую фазу исследования включили 108 участников, продемонстрировавших резистентность к АСК, и 149 чувствительных к нему. После 14-дневного периода «отмывки» все обследуемые снова приняли перорально 325 мг АСК в разных формах. Участники группы 1 (n = 12) получили простую АСК, группы 2 (n = 125) и группы 3 (n = 120) — кишечнорастворимую форму препарата. Тестирование эффективности АСК проводили в те же сроки, что и в первой фазе работы. Результаты этого этапа обнаружили, что 120 испытуемых оказались «ответчиками» на АСК по итогам и первой, и второй фазы; 95 человек — «ответчиками» по итогам только одной фазы (или первой, или второй); 42 участника являлись «неответчиками» на прием АСК как в первой, так и во второй фазах работы. Исследователи установили, что и восприимчивость, и резистентность к АСК не являются постоянными; они имеют транзиторный характер и могут изменяться с течением времени.

В третьей фазе исследования приняли участие 27 человек, продемонстрировавших резистентность к АСК, и 25 человек, чувствительных к АСК, по итогам двух предыдущих этапов работы. После 14-дневного периода «отмывки» все испытуемые принимали кишечнорастворимую АСК в дозе 81 мг/сут или клопидогрель в дозе 75 мг/сут в течение 7 дней для каждого препарата (исследование имело перекрестный дизайн). Результаты работы показали, что 26 из 27 участников, ранее демонстрировавших резистентность к АСК, оказались восприимчивы к препарату после его недельного применения. Только 1 доброволец среди «неответчиков» оказался нечувствительным к длительной терапии низкими дозами АСК. Однако этот же участник одновременно оказался нечувствительным и к клопидогрелу, поэтому в данном случае исследователи расценили выявленную резистентность как неспецифическую и не рассматривали ее как истинную аспиринорезистентность. Среди 25 «ответчиков» на АСК у двух человек снижение агрегации тромбоцитов составило менее 60%, т. е. эти испытуемые, ранее показавшие восприимчивость к АСК после однократного приема 325 мг, оказались нечувствительными к недельной терапии низкими дозами АСК.

Итак, в этой работе не было выявлено ни одного случая истинной фармакологической резистентности к АСК среди 400 здоровых добровольцев. Исследователи сделали вывод, что аспиринорезистентность не имеет генетической основы и является транзиторной. У всех «неответчиков» устойчивость к АСК была расценена как псевдорезистентность. Результаты первой фазы исследования подтвердили предположение о том, что фармакокинетический механизм, связанный с замедлением или снижением всасывания кишечнорастворимых форм, является основным в развитии псевдорезистентности, поскольку продемонстрирована 100-процентная эффективность простой АСК в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов. В то же время эффективность кишечнорастворимой АСК оказалась существенно ниже. Так, через 4 ч после приема АСК препарат не ингибировал в достаточной степени агрегацию тромбоцитов почти у половины (49%) участников исследования. Через 8 ч количество «неответчиков» составило 17%, что свидетельствует о замедленном действии кишечнорастворимой формы АСК.

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, время ее полужизни в кровотоке составляет всего 15–20 минут. При попадании АСК в организм, в том числе в кишечник, происходит процесс ее деацетилирования с образованием неактивного салицилата, в связи с чем биодоступность препарата составляет около 50% [17]. Простая АСК всасывается в желудке, где низкий рН предотвращает ее деацетилирование и сохраняет АСК в неионизированной форме, которая лучше всасывается. Концентрация АСК в плазме крови достигает пика через 30–40 минут после приема, а подавление функции тромбоцитов — через 1 ч [18]. В отличие от этого, высвобождение АСК из препаратов с кишечнорастворимой оболочкой происходит в верхней части тонкой кишки, где уровень рН почти нейтральный и, следовательно, инактивация АСК происходит быстрее. Поскольку всасывание кишечнорастворимых форм замедлено, то и концентрация АСК в плазме крови достигает пика лишь через 3–4 ч после приема. По этой причине биодоступность АСК при использовании препаратов с кишечнорастворимой оболочкой может быть меньше.

В данной работе не сравнивали биодоступность простой и кишечнорастворимой форм АСК, однако подобное исследование было выполнено ранее K. A. Sagar и M. R. Smyth [19]. Было установлено, что концентрация АСК в плазме крови достигает пика в 3 раза быстрее после приема простой, а не кишечнорастворимой формы. Более того, максимальная концентрация препарата была почти в 5 раз выше также после приема простой АСК. На рис. наглядно показано, что в тот момент времени, когда концентрация простой АСК достигает максимума (в первые 30 минут после приема препарата), кишечнорастворимая АСК определяется в плазме крови лишь в следовых концентрациях.

Еще в одной работе [20] представлены результаты сравнения биоэквивалентности 5 различных препаратов АСК: 3 кишечнорастворимых формы разных производителей в дозировке 75 мг, простой АСК в дозе 75 мг и Асасантина. Использовали Асасантин Ретард, содержащий 25 мг АСК и 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобождением; его назначали дважды в сутки. В рамках данной работы было выполнено три исследования, в двух из них сравнили между собой две кишечнорастворимые формы АСК, в третьем исследовании простую АСК сравнили с Асасантином. Все исследования имели дизайн перекрестного рандомизированного испытания без контроля плацебо; препарат для первоначального применения выбирали случайно. Участвовали здоровые добровольцы (n = 71) в возрасте 20–50 лет, не имевшие хронических заболеваний и не принимавшие никаких лекарственных препаратов. Испытуемые принимали препарат в течение 14 дней, затем следовал 14-дневный период «отмывки» до применения второго препарата. При изучении кишечнорастворимой формы АСК участники в 1-й день принимали 2 таблетки (разжевывали). Образцы крови брали в 1-й день до приема АСК и на 14-й день исследования.

Известно, что проведение фармакокинетических исследований низких доз АСК не представляется возможным в силу того, что препарат нестойкий и значительная часть ингибирования тромбоцитов происходит в микроциркуляторном русле [17]. По этой причине в данной работе для анализа биоэквивалентности выполнили фармакодинамические исследования. В качестве первичной конечной точки рассматривали процент ингибирования ТхВ₂ на 14-й день [21]. Этот анализ позволяет оценить степень ингибирования ЦОГ тромбоцитов на фоне приема АСК. Терапию считали неэффективной при ингибировании ТхВ₂ 99%. В качестве вторичной конечной точки выбрали ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное арахидоновой кислотой.

На фоне приема простой АСК не зарегистрировали ни одного случая неэффективности лечения ( 95% с помощью критерия хи-квадрат выявили статистически значимые различия (р = 0,011). При этом на фоне приема простой АСК уровни ингибирования ТхВ2 были самыми высокими, а вариабельность самой низкой.

Кроме того, в этой же работе была обнаружена взаимосвязь между массой тела участников и риском неэффективности лечения, а также риском неполного ингибирования ТхВ2 (табл. 3). Как видно из табл. 3, увеличение массы тела на 10 кг ассоциировалось приблизительно с 2-кратным повышением риска неэффективности лечения. На основании полученных данных исследователи предположили, что большая масса тела, скорее всего, приводит к снижению биодоступности АСК, поскольку у лиц с увеличенной массой тела объем распределения препарата больше. Таким образом, данное исследование также продемонстрировало отсутствие случаев фармакодинамической резистентности и подтвердило наличие фармакокинетического механизма недостаточного ответа на прием АСК. Было показано, что в сравнении с простой АСК биодоступность кишечнорастворимых форм в дозе 75 мг/сут меньше и эквивалентна только 50 мг простой АСК.

Теми же учеными было выполнено исследование эффективности различных форм АСК и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, а не среди здоровых добровольцев [22]. Цель работы заключалась в проверке гипотезы, действительно ли фармакокинетическая резистентность к АСК у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями является следствием использования кишечнорастворимой формы препарата. В исследовании принимали участие 244 пациента (средний возраст 65 лет и средний вес 80 кг). Для оценки эффективности терапии АСК измеряли концентрацию сывороточного TхB₂. Терапию считали неэффективной при уровне TхB₂ > 10 нг/мл. Более половины (n = 148) пациентов принимали кишечнорастворимую АСК в дозе 75 мг/сут, у части больных (n = 88) использовали простую АСК в дозе 75 мг/сут, у нескольких человек (n = 8) дозы АСК превышали 75 мг. Все 8 пациентов, принимавших АСК в дозах выше, чем 75 мг/сут, оказались «ответчиками» и были исключены от дальнейшего анализа. Среди оставшихся 236 участников 44 (19%) оказались «неответчиками» (средний возраст 61 год и средний вес 92 кг) со средней концентрацией сывороточного TхB₂ 32 нг/мл. Сорок из 44 «неответчиков» (4 пациента выбыли) были обследованы повторно, у 21 из них (средний возраст 57 лет и средний вес 98 кг) резистентность к АСК сохранялась. Двадцать из них (1 пациент выбыл) были обследованы снова, при этом 10 из них (средний возраст 54 года и средний вес 105 кг) по-прежнему «не ответили» на прием АСК. Поскольку все они принимали кишечнорастворимую АСК, их перевели на прием простой АСК в дозе 75 мг/сут и обследовали повторно через 2 недели. «Неответчиками» оказались 3 из них (средний возраст 52 года и средний вес 120 кг). Доза простой АСК у этих пациентов была увеличена до 150 мг/сут. После повторного тестирования все 3 пациента оказались восприимчивы к АСК и показали соответствующее ингибирование ЦОГ.

Исследователи обратили внимание на то, что «неответчики» были моложе «ответчиков» и имели более высокую массу тела. Начальные «неответчики» уже были значительно тяжелее, чем «ответчики» (средняя разница в массе тела составила 14,3 кг, р 2,2 нг/мл) обнаружили у 44% больных. У этих же пациентов чаще отмечали высокие значения агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой (21% против 3%, p = 0,004). Пациенты с уровнем сывороточного ТхВ₂ > 2,2 нг/мл были моложе, имели более высокие значения индекса массы тела и массы тела, чем больные с уровнем ТхВ₂ ≤ 2,2 нг/мл (табл. 4). Многофакторный анализ показал, что масса тела и возраст больных являлись независимыми предикторами неполного «ответа» на прием кишечнорастворимой формы АСК (p = 0,025 и p = 0,001 соответственно).

Итак, рассмотренные нами исследования убедительно демонстрируют, что в основе подавляющего числа случаев псевдорезистентности к АСК как у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и у здоровых добровольцев лежит фармакокинетический механизм. Было показано, что указанный механизм резистентности к АСК включает в себя не только снижение или замедление всасывания ее кишечнорастворимых форм, но и уменьшение биодоступности у лиц с избыточной массой тела за счет увеличения объема распределения препарата. Одним из способов преодоления псевдорезистентности является использование простой АСК, поскольку ее антитромботический эффект более предсказуем, чем у кишечнорастворимых форм. Так, исследователи считают целесообразным использовать простую АСК в дозе 75 мг/сут у больных с массой тела более 90 кг и 150 мг/сут — при массе тела более 120 кг [22]. Возможно, имеет смысл также рекомендовать простую АСК пациентам, перенесшим неблагоприятные сердечно-сосудистые события, такие как инфаркт миокарда и инсульт, на фоне приема кишечнорастворимых форм АСК, т. е. лицам с клинической псевдорезистентностью к АСК. Такой подход может быть вполне оправданным, поскольку, по мнению экспертов, до сих пор нет достаточных данных, указывающих на то, что обязательное исследование функции тромбоцитов во время применения АСК может повысить эффективность лечения, поэтому антитромботические препараты следует назначать исключительно в соответствии с клиническими показаниями.

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены преимущественно кишечнорастворимые формы АСК. Важно помнить, что при использовании низких (75–150 мг/сут) доз кишечнорастворимых форм биодоступность АСК ниже, поэтому указанные дозы могут быть недостаточными для ряда пациентов. В то же время длительное применение простой АСК может привести к поражению слизистой желудка и 12-перстной кишки, в связи с чем следует проводить профилактику осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Единственным препаратом АСК, который всасывается в желудке, а не в кишечнике, но при этом позволяет снизить риск поражения желудочно-кишечного тракта [24], является Кардиомагнил, содержащий антацид (гидроксид магния). Кардиомагнил сочетает в себе преимущества простой АСК (быстрое и полное всасывание в желудке, быстрое начало действия, более прогнозируемый антитромботический эффект) с протективным действием гидроксида магния на слизистую желудочно-кишечного тракта. Таким образом, в тех случаях, когда назначение простой АСК предпочтительнее применения кишечнорастворимых форм, следует использовать Кардиомагнил.

Таким образом, при наличии показаний важно не только своевременно назначить больному АСК, но и правильно выбрать ее лекарственную форму, поскольку, как убедительно показали рассмотренные выше исследования, во многих случаях использование кишечнорастворимой формы АСК может быть причиной недостаточной эффективности антитромботической терапии.

Литература

Н. М. Воробьева, кандидат медицинских наук

ФГБУ РНКНПК МЗ РФ, Москва

Источник

Нечувствительность к аспирину

В качестве обычного терапевтического средства аспирин широко назначают для профилактики кардиотромботических осложнений. Эффект аспирина достигается за счет подавления продукции тромбоксана, а также за счет ингибирования активации и агрегации тромбоцитов. Однако у значительного числа пациентов, получающих терапию аспирином, не удается достичь желаемого эффекта, и вместо этого они испытывают серьезные побочные эффекты со стороны сосудов, явление, известное как «нечувствительность к аспирину».

С момента открытия этого феномена разгадать основные механизмы нечувствительности к аспирину до сих пор остается непростой задачей. Растет количество свидетельств того, что в основе нечувствительности к аспирину лежит сильный генетический компонент [1,2]. Литература, изобилующая исследованиями ассоциации генов-кандидатов [3–6], прокладывает путь для определения того, сколько генов и какие генетические детерминанты на самом деле предрасполагают человека к нечувствительности к аспирину [7]. Однако результирующие ассоциации часто не воспроизводятся, вероятно, из-за различий в генетических профилях, специфичных для этнической принадлежности,

стратификация населения и загадочное родство, неадекватный размер выборки и отсутствие поправки на искажающие факторы. Чтобы пролить свет на этот вопрос, мы попытались оценить связь четырех распространенных полиморфизмов (rs3842787: 50CRT, rs20417: 765GRC, rs201184269: 1565TRC, rs1126643: 807CRT) с риском нечувствительности к аспирину путем проведения метаанализа индивидуальных данные участников из всех квалифицированных исследований случай-контроль. Четыре исследованных полиморфизма картированы отдельно на четырех генах-кандидатах: циклооксигеназа-1 (COX-1, хромосома 9q32-q33.3), циклооксигеназа-2 (COX-2, хромосома 1q25.2-q25.3), интегрин, альфа 2b (ITGA2B, хромосома 17q21.32) и интегрин альфа 2 (ITGA2,хромосома 5q11.2). Выбор четырех генов-кандидатов основан на их патогенной роли в регуляции тромбоцитов. Аспирин ингибирует тромбоциты за счет ацетилирования ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также блокирует выработку тромбоксана А2, агониста тромбоцитов [8]. В частности, тромбоксан А2, передавая внутриклеточные сигналы тромбоцитам, может активировать рецептор ITGA2B, гликопротеин мембраны тромбоцитов, важный для агрегации тромбоцитов. ITGA2 служит рецептором тромбоцитов коллагена, который является физиологически важным активирующим агентом агрегации тромбоцитов.

15% пациентов с диагностированной ишемической болезнью сердца [11]. Одной из возможных причин такого высокого уровня повторной госпитализации может быть генетический компонент наследственной предрасположенности к нечувствительности к аспирину. Поскольку количество исследований ассоциации генов-кандидатов быстро растет, одним из практических способов раскрыть генетическую основу нечувствительности к аспирину является систематический сбор имеющихся данных для получения надежных, воспроизводимых результатов. В этом исследовании мы оценили связь четырех общих полиморфизмов из четырех логических генов-кандидатов (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) с нечувствительностью к аспирину. Наши общие результаты продемонстрировали вклад генетических полиморфизмов COX-2 и ITGA2 в чувствительность к аспирину; тем не менее, после стратификации исследований по этнической принадлежности, оценки риска были сильно подкреплены в популяциях китайского происхождения по сравнению с людьми кавказского происхождения. Одним из возможных объяснений этого расхождения является генетическая неоднородность рас и этнических групп. Например, средняя частота аллеля rs1126643-T гена ITGA2 составляла 40,77% у пациентов европеоидной расы с нечувствительностью к аспирину, но была столь же высокой, как 58,58% у пациентов из Китая. Нередко можно встретить генетическую неоднородность в любой стратегии выявления заболеваний. Этот специфичный для этнической принадлежности эффект предполагает, что это несоответствие может быть объяснено разным генетическим фоном или что разные популяции могут иметь разные паттерны неравновесия сцепления из-за эволюционной истории. Обычно локус находится в тесной связи с другим соседним причинным локусом в одной этнической группе, но не в другой [12]. Как следствие, существует потребность в создании базы данных генов нечувствительности и чувствительности к аспирину или полиморфизмов в каждой расовой / этнической группе. Чтобы дополнительно учесть другие потенциальные источники неоднородности, мы использовали многомерную мета-регрессионную модель, включив несколько ковариат на уровне исследования помимо анализа подгрупп. Интересно, что различия в процентном соотношении ИБС между пациентами и контрольной группой являются потенциальным источником гетерогенности в исследованиях гена ЦОГ-2 rs20417, предполагая его регулирующую роль в сердечно-сосудистой системе [13,14]. Более того, усредненное количество тромбоцитов также объясняет большую часть неоднородности отношения гена ITGA2 rs1126643 к нечувствительности к аспирину, что еще больше укрепило наши общие результаты, несмотря на эти ограничения, наши выводы показали, что генетические дефекты COX-2 и ITGA2 могут повышать риск нечувствительности к аспирину. особенно в отношении полуустойчивости к аспирину.

1. Buchanan MR, Verma S (2006) Biological basis and clinical implications of acetylsalicylic acid resistance. The Canadian journal of cardiology 22: 149.

2. Grinstein J, Cannon CP (2012) Aspirin resistance: current status and role of tailored therapy. Clin Cardiol 35: 673–681

3. Lev EI, Patel RT, Guthikonda S, Lopez D, Bray PF, et al. (2007) Genetic polymorphisms of the platelet receptors P2Y(12), P2Y(1) and GP IIIa and response to aspirin and clopidogrel. Thromb Res 119: 355–360.

4. Kunicki TJ, Williams SA, Nugent DJ, Harrison P, Segal HC, et al. (2009) Lack of association between aspirin responsiveness and seven candidate gene haplotypes in patients with symptomatic vascular disease. Thromb Haemost 101: 123–133.

5. Kranzhofer R, Ruef J (2006) Aspirin resistance in coronary artery disease is correlated to elevated markers for oxidative stress but not to the expression of cyclooxygenase (COX) 1/2, a novel COX-1 polymorphism or the PlA(1/2) polymorphism. Platelets 17: 163–169.

6. Fontana P, Nolli S, Reber G, de Moerloose P (2006) Biological effects of aspirin and clopidogrel in a randomized cross-over study in 96 healthy volunteers. J Thromb Haemost 4: 813–819.

7. Cambria-Kiely JA, Gandhi PJ (2002) Aspirin resistance and genetic polymorphisms. J Thromb Thrombolysis 14: 51–58.

8. Buchanan MR, Verma S (2006) Biological basis and clinical implications

of acetylsalicylic acid resistance. The Canadian journal of cardiology 22:

9. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR (2008) Aspirin

‘‘resistance’’ and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and metaanalysis. BMJ 336: 195–198.

10. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy

for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients.

11. Kuliczkowski W, Witkowski A, Polonski L, Watala C, Filipiak K, et al. (2009)

Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position

paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the

Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed

by the Working Group on n Thrombosis of the European Society of Cardiology.

Eur Heart J 30: 426–435

12. Niu W, Qi Y, Wu Z, Liu Y, Zhu D, et al. (2012) A meta-analysis of receptor for

advanced glycation end products gene: four well-evaluated polymorphisms with

diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol 358: 9–17.

13. Nissen SE (2012) Cox-2 inhibitors and cardiovascular disease: considerable heat,

but not much light. Eur Heart J 33: 2631–2633.

14. Cannon CP, Cannon PJ (2012) Physiology. COX-2 inhibitors and cardiovascular risk. Science 336: 1386–1387.

Автор статьи:

Вознесенский Олег Сергеевич

врач клинической лабораторной диагностики

Статья добавлена 16 июня 2021 г.

Источник