Ривароксабан или аспирин что лучше

Ривароксабан или аспирин что лучше

Европейская комиссия одобрила применение ривароксабана в дозе 2,5 мг в сутки в комбинации с аспирином у пациентов со стабильной ИБС и/или клинически значимым атеросклерозом периферических артерий, характеризующихся высоким риском ишемических осложнений.

Данная стратегия лечения основывается на результатах исследования COMPASS, доложенного на Европейском конгрессе кардиологов в 2017г.

Напомним, что исследование проводилось с целью оценки эффективности разных режимов антитромботической терапии с точки зрения вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Частота первичной конечной точки сердечно-сосудистая смерть+ИМ+инсульт была наименьшей в группе комбинированной терапии ривароксабан+аспирин и достоверно отличалась от таковой в группе стандартной терапии аспирином. В группе лечения ривароксабаном частота первичной конечной точки имела промежуточные значения, однако различия с группой аспирина не достигли статистической значимости (табл. 1).

В первую очередь, преимущество комбинированной антитромботической терапии по сравнению с аспирином было достигнуто за счет снижения частоты инсультов; частота ССС также была ниже в подгруппе ривароксабана и аспирина, а вот достоверных различий по частоте ИМ выявлено не было (таблица 2).

Таблица 2. Частота отдельных компонентов первичной конечной точки.

Частота вторичных комбинированных точек, включающих дополнительно острую ишемию конечностей, а также ишемический инсульт вместо общей частоты инсульта, также достоверно была ниже в группе ривароксабана и аспирина. Также достоверно была ниже общая смертность – 3,4% против 4,1% (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,71-0.96), р=0,01.

При анализе полученных результатов в основных подгруппах была выявлена сходная со всей когортой тенденция. Практически идентичные результаты были получены у пациентов с ИБС и АПА.

Частота больших кровотечений на фоне приема комбинированной терапии, а также у принимающих ривароксабан была достоверно выше, чем у получающих аспирин пациентов (таблица 3). Однако достоверных различий по частоте фатальных, внутричерепных кровотечений и иных больших кровотечений в критические органы получено не было. Следует отметить, что в исследовании использовались модифицированные критерии ISTH: в качестве больших не учитывались кровотечения, в результате которых снижался гемоглобин или проводилась гемотрансфузия; кровотечения, которые приводили к госпитализации, расценивались как большие.

Таблица 3. Частота больших кровотечений в зависимости от проводимой терапии

Несмотря на увеличение числа больших кровотечений, частота комбинированной конечной точки «суммарная клиническая эффективность» в группе лечения ривароксабаном и аспирином (сумма первичных конечных точек по эффективности и тяжелых геморрагических осложнений) достоверно ниже по сравнению с аспирином (соответственно, 4,7% против 5,9%, ОШ 0,80, 95% ДИ 0,70-0,91; р=0,0005).

Исследование COMPASS было остановлено досрочно через 23 месяца, когда было зафиксирована только половина из запланированного числа неблагоприятных событий из-за очевидных преимуществ комбинированной терапии аспирином и ривароксабаном.

Таким образом, у пациентов со стабильными проявлениями сердечно-сосудистой патологии (ИБС, АПА) совместный прием ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки и аспирина 100 мг по сравнению со стандартной терапией аспирином 100 мг/сут:

— снижает частоту сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта миокарда (на 24%);

— увеличивает частоту больших кровотечений (на 70%) без значимого увеличения числа фатальных, внутричерепных кровотечений и больших кровотечений в другие критические органы;

— обладает большей суммарной клинической эффективностью (на 20%).

Монотерапия ривароксабаном не имеет преимуществ перед аспирином в отношении частоты развития ишемических осложнений, однако ассоциируется с большей частотой кровотечений.

2) Доклад J. Eikelboomна Европейском Конгрессе Кардиологов (август 2017г., Барселона) «Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease». http://clinicaltrialresults.org/Slides/ESC2017/COMPASS_Eikelboom.pdf

3) Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1709118 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709118#t=article

Текст подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О.

Источник

Ривароксабан или аспирин для длительной терапии у пациентов с венозной тромбоэмболией

Актуальность

Венозная тромбоэмболия, включающая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, является третьей по распространенности причиной сосудистой смерти после инфаркта миокарда и инсульта. Таким пациентам показана длительная антикоагулянтная терапия. В отсутствии активного рака больным рекомендуется назначение прямых оральных антикоагулянтов или варфарина.

Антикоагулянтная терапия назначается на 3 месяца или дольше, в зависимости от риска рецидива тромбоэмболии и риска кровотечений. При этом риск рецидива составляет 10% в первый год, если терапия закончена.

Методы

В рандомизированное двойное слепое исследование EINSTEIN CHOICEMETHODS (3 фаза) были включены 3396 пациентов с венозной тромбоэмболией. Пациенты были рандомизировны в 3 группы: ривароксабан 10 мг, ривароксабан 20 мг и аспирин 100 мг в день. Все включенные в анализ пациенты получали терапию до 12 месяцев.

Первичной точкой эффективности были выбраны повторная фатальная или нефатальная венозная тромбоэмболия и частота серьезных кровотечений.

Результаты

В анализ intention-to-treat были включены 3365 пациентов (средний период лечения составил 351 день).

Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия

Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.

Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.

Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.

Источник

Сравнение эффективности ривароксабана и аспирина при продленном периоде лечения больных с венозными тромбоэмболиями

Актуальность

Дать ответ на данный вопрос попытались авторы исследования EINSTEIN CHOICE.

Дизайн исследования

Результаты

Средний период терапии составил 351 день.

Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия

Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.

Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.

Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.

Источник

Ривароксабан или аспирин что лучше

Качественная Клиническая Практика

Долгосрочная профилактика венозных тромбоэмболий. Ривароксабан или аспирин? Результаты EINSTEIN CHOICE.

На ежегодном конгрессе Американской коллегии кардиологов (ACC) были представлены результаты исследования EINSTEIN CHOICE, в котором рассматривались пациенты после венозных тромбоэмболических событий (ВТЭ), которые завершили 6-12 месяцев антикоагулянтной терапии, но у их лечащих врачей отсутствует уверенность в отношении того, не нужно ли им более долгосрочное лечение. Результаты показали, что у этой категории пациентов ривароксабан (Ксарелто, производитель Bayer/Janssen Pharmaceuticals) в дозе 20 мг или 10 мг превосходит аспирин по эффективности при отсутствии значимого увеличения риска кровотечений. Одновременно с презентацией этих данных на конгрессе исследование было опубликовано онлайн в журнале New England Journal of Medicine.

В настоящее время пациенты, которые перенесли венозный тромбоэмболизм (этот термин объединяет тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии) обычно получают антикоагулянтную терапию в течение 6-12 месяцев после события. Тем не менее, существуют подкатегории пациентов, у которых имеется повышенный риск рецидива ВТЭ, инфаркта миокарда или инсульта при прекращении антикоагулянтной терапии. Более ранние исследования показали, что в таких случаях может быть полезным продленное лечение антикоагулянтами, например, варфарином или ривароксабаном, которые снижают риск рецидивов ВТЭ. В то же время существуют и исследования с аспирином, которые также показали снижения риска рецидивов ВТЭ при более низком риске геморрагических осложнений, чем можно было бы ожидать на фоне антикоагулянтной терапии. Исследование EINSTEIN CHOICE – первое, в котором напрямую сравнивается эффективность и безопасность этих двух вариантов долгосрочной терапии ВТЭ, а именно, ривароксабана и аспирина. Теперь, с учетом полученных данных, мы можем уверенно назначать таким пациентам ривароксабан, не боясь увеличения частоты кровотечений, и с учетом отчетливо меньшей эффективности аспирина частота его использования в описанной ситуации должна значительно снизиться.

Проведение исследования EINSTEIN CHOICE было спонсировано производителем ривароксабана компанией Bayer. В общей сложности в исследование было включено 3396 пациентов, которые уже получали антикогулянтную терапию по поводу ВТЭ в течение 6-12 месяцев. Средний возраст пациентов составил 59 лет, 55% из них были мужчинами. Пациенты были рандомизированы в группы, которые должны были получать 10 мг ривароксабана, 20 мг ривароксабана или 100 мг аспирина один раз в день в течение еще 12 месяцев.

Медиана длительности наблюдения составила 351 день. В течение этого срока частота повторных ВТЭ (первичная конечная точка) была достоверно ниже в обеих группах лечения ривароксабаном, чем в группе аспирина. Вторичная конечная точка (комбинация рецидива ВТЭ, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и системных эмболий) также достоверно реже регистрировалась в обеих группах лечения ивароксабаном.

Таблица: Основные результаты по эффективности в исследовании EINSTEIN CHOICE

ОР (95% ДИ), ривароксабан 20 мг против аспирина

ОР (95% ДИ), ривароксабан 10 мг против аспирина

ВТЭ = венозный тромбоэмболизм, ИМ = инфаркт миокарда, ИИ = ишемический инсульт, СЭ = системные эмболии, ОР = отношение рисков, ДИ = доверительный интервал

Между тремя группами не было достоверных различий по частоте возникновения больших кровотечений, которые имели место у 0,5% в группе 20 мг ривароксабана, 0,4% в группе 10 мг ривароксабана и 0,3% участников в группе аспирина.

Количество пациентов, которые должны получать продленную терапию ривароксабаном вместо аспирина для предотвращения одного случая рецидива ВТЭ (фатального или нефатального) составило, по расчетам авторов, 33 человека при использовании дозы 20 мг и 30 человек при использовании дозы 10 мг.

Основное ограничение данного исследования связано с тем, что включенные пациенты были моложе, чем типичные пациенты с ВТЭ в реальной практике, так что возможно, что эти результаты будет некорректно экстраполировать на более старшие возрастные группы. Также критерием исключения была известная потребность пациента в антикоагуляции в терапевтических дозах (то есть, при использовании ривароксабана, 20 мг в сутки), также пока остается неизвестным, будет ли дозы 10 мг достаточно для предотвращения рецидивов у этой категории пациентов. В настоящее время исследователи планируют исследование-продолжение, в котором будет решаться вопрос о том, будет ли низкая доза ривароксабана в столь же эффективна в других популяциях пациентов. Авторы также обращают внимание на тот факт, что лечение в данном исследовании продолжалось 12 месяцев, и необходимы дополнительные исследования для решения вопроса о том, целесообразно ли продолжать антикоагулянтную терапию еще дольше. Кроме того, следует иметь в виду, что исследование EINSTEIN CHOICE не обладало достаточной статистической мощностью для доказательства не меньшей эффективности дозы ривароксабана 10 мг по сравнению с дозой 20 мг, так что любые умозаключения в этой области пока являются умозрительными.

В сопровождающей публикацию исследования в New England Journal of Medicine редакционной статье читателю напоминают о том, что ВТЭ может быть спровоцированным и не спровоцированным. О спровоцированном ВТЭ мы говорим в тех случаях, когда тромбозу или тромбоэмболии предшествовали временные факторы риска, например, операции, травмы, длительная неподвижность, в то время как неспровоцированными считаются случаи ВТЭ без таких временных факторов риска, а также у онкологических пациентов и у пациентов с постоянными факторами риска. В исследовании EINSTEIN CHOICE участвовали обе категории пациентов, и снижение риска рецидивов ВТЭ на фоне обеих доз ривароксабана по сравнению с аспирином было показано и у пациентов со спровоцированным, и с неспровоцированным ВТЭ.

То есть, мы располагаем достаточной доказательной базой для того, чтобы предлагать продленную антикоагулянтную терапию в сниженных дозах большинству пациентов с неспровоцированным ВТЭ, при том, что некоторым людям сохраняющимися сильными факторами риска ВТЭ, например, с активными злокачественными новообразованиями, лечение показано неопределенно долго. Следует также иметь в виду, что варфарин с контролем МНО остается вполне разумной альтернативной для тех пациентов, которые не могут принимать новые оральные антикоагулянты по финансовым соображениям.

Наконец, следует отметить, что исследование EINSTEIN CHOICE – это уже второе исследование, показавшее эффективность уменьшенных доз новых оральных антикоагулянтов при вторичной профилактике ВТЭ. Первым было опубликованное в 2012 г. исследование AMPLIFY-EXT, в котором участвовали аналогичные пациенты, которые уже завершили 6-12 месяцев антикоагулянтной терапии по поводу. Они были рандомизированы на 12 месяцев в группы плацебо или двух различных доз апиксабана (5 мг или 2,5 мг два раза в сутки). Результаты показали снижение риска рецидива ВТЭ по сравнению с плацебо без значимого увеличения частоты кровотечений на фоне обеих доз антикоагулянта. Такие схожие результаты исследований AMPLIFY-EXT и EINSTEIN позволяют предположить, что может оказаться возможным и дальнейшее снижение дозы антикоагулянта без потери эффективности, и может быть, это позволит еще больше уменьшить риск кровотечений.

Источник

Ривароксабан или аспирин что лучше

Прием ривароксабана по 20 мг 1 раз в сутки эффективен для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий [15], а также для лечения больных с ВТЭ после завершения начальной терапии в течение 21 дня с использованием более высокой дозы [7, 16, 17]. Прием ривароксабана по 10 мг 1 раз в день эффективен для профилактики тромбоза после плановой артропластики тазобедренного или коленного сустава [18—21].

Цель исследования

Сравнить эффективность и безопасность применения 2 доз ривароксабана по сравнению с применением аспирина у больных с ВТЭ, которые применяли АКТ в течение 6—12 мес и для которых имелось неоднозначное мнение по поводу обоснованности продолжения АКТ. Кроме того, в ходе выполнения исследования предполагалось проверить гипотезу о том, что применение более низкой дозы ривароксабана будет не менее эффективно, чем применение более высокой дозы, а также что использование более низкой дозы будет сопровождаться менее высокой частотой развития кровотечений.

Структура исследования

Международное многоцентровое двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование III фазы; медиана продолжительности наблюдения 351 день.

Больные

В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным тромбозом глубоких вен (ТГВ) или эмболией легочной артерии (ЭЛА), которые в течение 6—12 мес применяли АКТ, включая антагонисты витамина К и такие прямые антикоагулянты, как дабигатран, ривароксабан, апиксабан или эдоксабан, а также не прерывали АКТ в течение 7 дней до рандомизации или более. В исследование не включали больных, у которых имелись противопоказания к продолжению АКТ, или при наличии определенных показаний к продленной АКТ в терапевтических дозах или к применению антиагрегантов. Кроме того, в исследование не включали больных, у которых рассчитанный клиренс креатинина составлял менее 30 мл/мин, а также при наличии болезни печени, сопровождающейся коагулопатией. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Таблица.Исходныехарактеристикибольных, включенныхвисследование* Примечание. * — данные представлены как число больных в процентах, как среднее ± стандартное отклонение или как медиана значений (межквартильный диапазон), если не указано другое. ТГВ — тромбоз глубоких вен; ЭЛА — эмболия легочной артерии.

Вмешательство

Больных в соотношении 1:1:1 распределяли в группу применения ривароксабана по 20 мг (группа ривароксабана 20 мг), группу применения ривароксабана по 10 мг (группа ривароксабана 10 мг) или группу приема аспирина по 100 мг (группа аспирина) c использованием стратификационной рандомизации и учетом при включении в исследование типа перенесенного ВТЭ (ТГВ или ЭЛА) и страны. Применялась блоковая рандомизация по 6 больных в каждом блоке с использованием интерактивной голосовой системы. Больных включали в исследование не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы прямого перорального антикоагулянта или (в случае применения антагонистов витамина К) после достижения международного нормализованного отношения 2,5 или менее. Все исследуемые препараты назначались 1 раз в сутки во время приема пищи. Ривароксабан (по 20 и 10 мг) или соответствующее плацебо предоставляли в виде таблеток с пленочным покрытием, которые имели одинаковый вид, в то время как аспирин и соответствующее плацебо предоставляли в виде таблеток с кишечнорастворимой оболочкой. Предполагаемая продолжительность применения исследуемых препаратов достигала 12 мес, но больные, которые были рандомизированы после достижения требуемого числа неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, получали терапию не менее 6 мес.

В ходе выполнения исследования больных обследовали в исследовательском центре или связывались с ними по телефону через 30, 90, 180, 270 и 360 дней, а также через 30 дней после прекращения приема исследуемых препаратов. Все больные, досрочно прекратившие прием исследуемого препарата, наблюдались в течение предполагавшегося периода лечения. Больным рекомендовали сообщать в исследовательский центр о развитии клинических симптомов, которые могли быть обусловлены повторными ВТЭ или кровотечением. Применение заранее определенных диагностических вмешательств требовалось у больных с предполагаемым развитием оцениваемых неблагоприятных исходов. Решение о продолжении приема антикоагулянтов или антиагрегантов после завершения исследования принимал лечащих врач.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной комбинированный показатель: частота развития повторной смертельной или несмертельной ВТЭ с клиническими проявлениями и смертность от неустановленной причины, при которой нельзя было исключить ВТЭ. Повторную ВТЭ диагностировали при развитии смертельной или несмертельной ЭЛА и ТГВ. Другие показатели эффективности включали частоту развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта, эмболий сосудов большого круга кровообращения, кроме глубоких вен нижних конечностей, а также общую смертность.

Основной показатель безопасности: частота развития тяжелых кровотечений. Другие показатели безопасности: частота развития клинически значимых нетяжелых кровотечений, а также комбинированный показатель частоты развития тяжелых или клинически значимых нетяжелых кровотечений, а также частота развития нетяжелых кровотечений, которые обусловливали перерыв в приеме исследуемого препарата более 14 дней. Тяжелые кровотечения диагностировали при развитии клинически явного кровотечения, которое сопровождалось снижением уровня гемоглобина в крови на 2 г/дл или более, обусловливало необходимость переливания 2 доз эритроцитной массы или более, а также развивалось в жизненно важных органах или становилось одной из причин смерти. Клинически значимое нетяжелое кровотечение диагностировали при развитии клинически явного кровотечения, которое не соответствовало критериям тяжелого кровотечения, но сопровождалось необходимостью медицинского вмешательства, незапланированным контактом с лечащим врачом, перерывом или стойким прекращением приема исследуемого препарата или развитием дискомфорта либо нарушением повседневной активности больного.

Методы статистического анализа

Исследование было разработано для проверки гипотезы о том, что применение каждой дозы ривароксабана будет более эффективно, чем прием аспирина, по влиянию на частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель эффективности. Было рассчитано, что развитие 80 неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель эффективности, обеспечит 90% статистическую мощность исследования для выявления преимуществ каждой дозы ривароксабана по сравнению с аспирином (в каждом случае при двустороннем уровне альфа 0,05), при допущении, что СОР будет достигать 70 и 60% при применении 20 и 10 мг ривароксабана соответственно. На основании предположения о том, что частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, при приеме аспирина будет достигать 5%, рассчитанное число больных, которых нужно было включить в исследование, составляло 2850. Однако это число было увеличено до 3300 после анализа данных, выполненных с сохранением слепого метода, которые выявили, что число неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, было меньше предполагаемого.

В анализ эффективности и безопасности были включены данные о всех рандомизированных больных, у которых было получено обоснованное информированное согласие и которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата (популяция для анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение). В анализ, выполненный исходя из реально применявшегося лечения, не включали больных, у которых степень соблюдения предписанного режима приема исследуемого препарата составляла менее 80% или у которых были существенные отклонения от протокола исследования. Показатели эффективности оценивали в течение предполагавшегося периода лечения, в то время как при выполнении анализа безопасности учитывали продолжительность периода от приема первой дозы исследуемого препарата до 48 ч после приема последней дозы. Показатели эффективности и безопасности анализировали с помощью пропорциональной модели Кокса со стратификацией в зависимости от диагноза, который был критерием включения в исследование (ТГВ или ЭЛА). Для представления распределения неблагоприятных исходов, развивавшихся в ходе наблюдения, строили кривые Каплана—Мейера.

Результаты

С марта 2014 г. по март 2016 г. в целом в 244 исследовательских центрах, расположенных в 31 стране, в исследование были включены 3396 больных. После исключения 31 (0,9%) больного, которые не приняли ни одной дозы исследуемого препарата, в анализ основного показателя эффективности были включены данные о 3365 больных. Исходные характеристики 3 групп существенно не различались (см. таблицу), как и медиана продолжительности приема исследуемого препарата.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель эффективности, в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина развились у 1,5, 1,2 и 4,4% больных соответственно. Частота развития смертельных ВТЭ в группе ривароксабана 20 мг и группе аспирина составила 0,2%, а в группе ривароксабана 10 мг таких исходов не было. Применение ривароксабана в обеих дозах в целом было эффективнее, чем прием аспирина, по влиянию на основной показатель эффективности (для сравнения группы ривароксабана 20 мг и группы аспирина отношение риска достигало 0,34 при 95% ДИ от 0,20 до 0,59; а для сравнения группы ривароксабана 10 мг и группы аспирина — 0,26 при 95% ДИ от 0,14 до 0,47; p

Источник