синдром краба что это
Синдром краба что это
Болезнь Краббе — редкое нейродегенеративное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, выраженным распадом миелина и глобоидными тельцами в белом веществе мозга. Ген, определяющий развитие болезни Краббе (GALC), локализован на хромосоме 14q-24.3-q32.1. В основе заболевания лежит выраженный дефицит лизосомного фермента галактоцереброзид-b-галактозидазы, который отщепляет часть молекулы галактозы от церамидной порции галактоцереброзида. Болезнь Краббе — заболевание с деструкцией миелина, а не с формированием аномального миелина.
В норме миелинизация начинается в III триместре беременности, что соответствует быстрому увеличению активности галактоцереброзид-b-галактозидазы в головном мозге. У пациентов с болезнью Краббе метаболизм галактоцереброзида в процессе нормального обмена миелина невозможен в связи с дефицитом галактоцереброзид-b-галактозидазы. При введении галактоцереброзида в мозг экспериментальных животных наблюдается глобоидноклеточная реакция. Установлено, что сходный феномен имеет место и у людей: неметаболизирующийся галактоцереброзид стимулирует образование глобоидных клеток, что отражает деструкцию клеток олигодендроглии.
Поскольку олигодендроглиальные клетки отвечают за выработку миелина, гибель этих клеток приводит к распаду миелина, в результате которого образуется дополнительное количество галактоцереброзида; таким образом, формируется порочный круг деструкции миелина.
Симптомы болезни Краббе проявляются в первые несколько месяцев жизни и включают чрезмерную раздражительность и частый плач, необъяснимые эпизоды гиперпирексии, нарушение питания, рвоту и задержку прибавки массы тела. На первой стадии заболевания у детей часто диагностируется колика или аллергия на молоко, проводится соответствующее лечение с частым изменением формулы молочных смесей.
Генерализованные судороги могут возникать на ранней стадии. Изменение мышечного тонуса с развитием ригидности и опистотонуса, отсутствие зрительного внимания вследствие атрофии зрительных нервов появляются по мере прогрессирования заболевания. В поздней стадии основу клинической картины составляют такие симптомы, как слепота, глухота, отсутствие глубоких сухожильных рефлексов и децеребрационная ригидность. На КТ головного мозга без контрастирования возможно симметричное повышение плотности в области хвостатых ядер и таламуса. Большинство пациентов умирают к 2-летнему возрасту.
Описана болезнь Краббе с поздним дебютом — в школьном или подростковом возрасте. У пациентов с этим заболеванием выявляется атрофия зрительных нервов и корковая слепота, нередко в этих случаях ошибочно диагностируется АЛД. Медленно прогрессируют нарушение походки, спастичность и атаксия. Как и при классической болезни Краббе, в белом веществе большое количество глобоидных клеток, в лейкоцитах определяется дефицит галактоцереброзид-и-галактозидазы. В СМЖ повышено содержание белка, значительно снижена скорость проведения возбуждения по нервам вследствие сегментарной демиелинизации периферических нервов.
Амплитуда ЗВП постепенно уменьшается, и на поздних стадиях заболевания зрительный ответ отсутствует. При исследовании слуховых ВП ствола характерны только волны I и II. На КТ и МРТ выраженное уменьшение количества белого вещества, особенно в мозжечке и полуовальном центре (centrum semiovale), в сочетании с уменьшением количества (обеднением) субкортикальных U-волокон. Разработан метод пренатальной диагностики, основанный на определении активности галактоцереброзид-b-галактозидазы в ворсинах хориона или в культуре амниотических клеток.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Болень Краббе – это генетически обусловленный гликолипидоз, протекающий с преимущественным поражением миелиновых волокон. Классический вариант патологии развивается в первое полугодие жизни, манифестирует с гипервозбудимости, лихорадочного синдрома, мышечной спастичности, судорог, задержки психомоторного развития. Болезнь Краббе диагностируется посредством проведения церебральной МРТ, ЭНМГ, ферментного и молекулярно-генетического исследования. Специфической терапии заболевания не разработано, на досимптомной стадии может быть эффективна трансплантации стволовых клеток, позволяющая замедлить прогрессирования лейкодистрофии.
МКБ-10
Общие сведения
Болезнь Краббе (острая детская лейкодистрофия, глобоидноклеточная лейкодистрофия, галактозилцерамидный липидоз) – редкая наследственная патология, связанная с расстройством обмена липидов и разрушением миелина в периферических нервах и ЦНС. Впервые описана немецким врачом Р. Бенеке, однако свое название получила в честь датского невропатолога К. Краббе, подробно изложившего симптоматику и патоморфологию заболевания. В популяции встречается с частотой 1:100 000 новорожденных (чаще у израильских друзов – 1:6000 и скандинавов ‒ 1:50000). Половых различий не отмечено. Течение болезни – неуклонно прогрессирующее.
Причины
Болезнь Краббе возникает по причине мутационных изменений в гене GALC, расположенном в геномной области 14q31. Этот ген кодирует фермент галактозилцерамидазу, дефицит которого при глобоидноклеточной лейкодистрофии вызывает нарушение миелинизации нервных волокон. В более редких случаях болезнь Краббе опосредуется генетическим дефектом PSAP – гена просапозина, находящегося в локусе 10q22.1. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследственной передачи.
Патогенез
Функция галактоцереброзидазы заключается в расщеплении гликолипидов. Дефицит фермента приводит к накоплению негидролизованных липидов в миелиновом веществе периферической и центральной НС. Обладая нейротоксичностью, эти соединения (в частности, психозин) инициируют апоптоз олигодендроцитов, разрушение миелиновой оболочки, инфильтрацию нейроглии глобоидными клетками.
Процесс демиелинизации нервных волокон приводит к нарушению прохождения нервных импульсов, что сопровождается расстройством у пациента моторных навыков. В патогенезе болезни Краббе не исключается участие комплекса HLA, на что указывает системная воспалительная реакция, обусловленная цитокиновым каскадом.
При патоморфологическом исследовании макроскопически определяется уменьшение размеров головного мозга вследствие выраженных атрофических процессов. Микроскопическое изучение препаратов показывает гибель олигодендроцитов, потерю миелина, скопление многоядерных глобоидных клеток в участках демиелинизации.
Классификация
Болезни Краббе свойственен полиморфизм клинических вариантов течения. В зависимости от возраста дебюта дифференцируют 4 формы заболевания:
Симптомы болезни Краббе
Инфантильная форма
Начальные признаки острой детской лейкодистрофии появляются в первом полугодии жизни ребенка. Первые симптомы неспецифичны. Ребенок часто плачет, отказывается от еды, постоянно срыгивает, плохо прибавляет в массе. Отмечается высокий мышечный тонус, беспричинные эпизоды гипертермии. Уже к 6-8 мес. дети начинают отставать в психофизическом развитии: перестают держать голову, переворачиваться. На этом этапе могут присоединиться судороги.
Часто описанные симптомы принимаются детскими врачами за ДЦП, поэтому диагноз болезни Краббе редко выставляется своевременно. Дальнейшее прогрессирование генетической патологии сопровождается распадом уже имеющихся у ребенка моторных навыков, остановкой умственного развития. Возникают миоклонии, опистотонус, резкое снижение сухожильных рефлексов. Развивается атрофия зрительных нервов, слепоглухота. Отмечается гипотрофия, доходящая до самой крайней степени – кахексии.
На терминальной стадии болезни Краббе развивается бульбарный паралич, что приводит к полному обездвиживанию, потере речи, невозможности глотания. Прогрессирует церебральная дегенерация. Большинство детей не доживает до 2-хлетнего возраста.
Поздняя инфантильная форма
Ювенильная и взрослая формы
Болезнь Краббе с поздним дебютом обычно начинается с ухудшения зрительной функции: развивается гемианопсия, зрительная агнозия. Больные испытывают трудности при выполнении произвольных движений. Со временем нарастает спастическая ригидность мышц нижних конечностей, проявления мозжечковой атаксии. Развивается геми- или парапарез, периферическая полинейропатия. Прогрессирование галактозилцерамидного липидоза идет медленнее, однако прогноз все равно неутешителен.
Осложнения
Тяжелые последствия болезни Краббе обусловлены прогрессирующим снижением двигательных и когнитивных функций. По мере нарастания обездвиживания часто возникают рецидивирующие респираторные инфекции. Дисфагия может приводить к аспирационной пневмонии. Возможно формирование вторичной гидроцефалии. На поздних стадиях заболевания больные прикованы к постели, недееспособны, в терминальной стадии впадают в вегетативное состояние. Гибель больных обычно наступает по причине дыхательной недостаточности, инфекционных осложнений.
Диагностика
Первоначально больные обычно обращаются к врачу-неврологу с характерными жалобами на нарушение привычных движений и походки. На первичном приеме выявляется повышение мышечного тонуса по спастическому типу, двусторонние положительные рефлексы Якобсон-Ласка и Бабинского, нарушения координации и др. Для подтверждения диагноза болезни Краббе применяется целый ряд диагностических тестов – нейровизуализационных, электрофизиологических, лабораторных:
Всем пациентам с подозрением на болезнь Краббе показан осмотр окулиста, консультация генетика. При наличии в семье старшего ребенка с подобным диагнозом при последующих беременностях рекомендуется выполнение пренатальной диагностики ворсин хориона или амниотической жидкости. Возможно проведение преимплантационного генетического скрининга (ПГД) перед ЭКО.
Дифференциальная диагностика
Болезнь Краббе следует подозревать у младенцев с нервной гипервозбудимостью, беспричинной гиперпирексией, миоклонусами. В число дифференцируемых патологий входят другие заболевания:
Лечение болезни Краббе
Патология не поддается излечению, поэтому все меры носят симптоматическую направленность. Проводится поддерживающая противосудорожная, дегидратационная, ферментная терапия. Для улучшения двигательной функции показаны лечебная гимнастика и физиотерапевтические процедуры. В целях сохранения самообслуживания проводятся занятия по эрготерапии.
При невозможности самостоятельного питания налаживается кормление через назогастральный зонд или гастростому. Выраженная дыхательная недостаточность требует вспомогательной респираторной поддержки вплоть до наложения трахеостомы и ИВЛ.
Экспериментальная терапия
Раннее выявление лабораторных маркеров глобоидноклеточной лейкодистрофии еще до развития первых клинических проявлений создает возможности для попыток лечения патологии. Используется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (результаты неоднозначны), пуповинной крови (по данным 3-летнего наблюдения, приводит к нормальному протеканию процессов миелинизации, нормальному психомоторному развитию детей).
Экспериментальные разработки ведутся в направлении генной терапии, поиска препаратов, способных активировать ген GALC. Однако на сегодняшний день научных сообщений об успешности подобной экспериментальной терапии пока нет.
Прогноз и профилактика
Болезнь Краббе неизлечима, отличается прогрессирующими двигательными нарушениями, церебральной атрофией. При младенческих формах летальный исход наступает в раннем или дошкольном возрасте. При ювенильном и взрослом типе заболевание развивается медленнее, однако также неизбежно приводит к фатальным последствиям.
Возможность замедлить развитие необратимых нейродегенеративных изменений существует только на доманифестной стадии. Профилактика болезни Краббе заключается в проведении генетической диагностики на предимплантационном этапе или до родов.
Болезнь Краббе
В клинике «Хадасса» работают ведущие генетики Израиля, такие как всемирно известный специалист профессор Орли Эльпелег, и используется самое передовое оборудование. Поэтому здесь с высокой точностью диагностируют редкие заболевания, в том числе болезнь Краббе.
Врачам клиники удается улучшить состояние детей, страдающих от болезни Краббе, с помощью трансплантации костного мозга. В медицинском центре «Хадасса» область ТКМ находится в ведении знаменитого трансплантолога проф. Полины Степенски.
Что такое болезнь Краббе
Болезнь Краббе (галактозилцерамидный липидоз или глобоидно-клеточная лейкодистрофия) относится к группе редких генетических заболеваний — лейкодистрофий, при которых нарушен метаболизм миелина, белого вещества образующего оболочку нервных отростков головного и спинного мозга. Миелин состоит из множество компонентов, которые закладываются с помощью нескольких генов. Нарушение работы одного из генов могут привести к неправильному формированию миелиновой оболочки. Нервные сигналы идут медленнее, что ведет к постепенному развитию двигательных и интеллектуальных проблем. Распространенность этой патологии — 1 случай на 100 тыс. новорожденных. Болезнь Краббе наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями мутантного гена, то вероятность того, что их ребенок родится с дефектным геном, составляет 50 %.
Болезнь Краббе (глобоидно-клеточная лейкодистрофия или галактозилцерамидный липидоз) была описана еще в 1916 году датским неврологом Кнудом Краббе, в честь которого позже и назвали это заболевание. Наследственная энцефалопатия детского возраста (болезнь Краббе) представляет собой нарушение внутриклеточного липидного обмена с накоплением галактоцереброзида во множественных очагах демиелинизации (разрушения миелина) и образованием больших глобоидных клеток. Болезнь Краббе в большинстве случаев дебютирует у детей в 3-6 месяцев. Отличается прогрессирующей демиелинизацией и церебральной дегенерацией.
Код МКБ-10 болезни Краббе (глобоидно-клеточной лейкодистрофии) по международной классификации болезней (МКБ-10 неврологическое направление) — E75.2.
Чтобы получить более подробную информацию или консультацию специалиста по орфанным заболеваниям, заполните все поля формы. Наши консультанты будут рады Вам помочь.
Патогенез
На фоне мутации гена GALC (галактозилцереброзид-галактозидазы) в 14-й хромосоме развивается паталогический процесс, который заключается в накоплении белков галактозилцерамида и галактозилсфингозина, токсически воздействующих на миелиновые волокна центральной и периферической нервной системы.
Признаки и симптомы
У младенцев до полугода симптоматическая картина зависит от степени развития болезни Краббе. На 1 стадии заболевание сопровождается повышенной возбудимостью и необоснованным плачем, частой рвотой, колебаниями температуры тела, гипертонусом мышц, судорогами, пищевыми нарушениями и замедлением развития.
На второй стадии течение болезни Краббе прогрессирует, возникают более интенсивные судороги, развивается опистотонус, при котором малыш сильно прогибает спину дугой, опираясь только на затылок и пятки. Также у ребенка усиливаются мышечные конвульсии и приступы гиперпирексии, утрачиваются все навыки, развивается истощение организма.
На 3 стадии болезни Краббе состояние младенца значительно ухудшается, чаще возникают сильные судорожные приступы, ухудшается слух и зрение, появляются трудности с дыханием и глотанием. На этом этапе до годовалого возраста нередко наступает летальный исход.
Поздняя манифестация болезни Краббе у детей, подростков и взрослых может сопровождаться такими симптомами как: трудности при ходьбе, атаксия, нарушения моторики, мышечная слабость, ухудшение слуха и умственных способностей, параличи, снижение зрения, приводящее к слепоте. Ювенильная и взрослая форма заболевания отличается медленным прогрессированием.
Диагностика
В первую очередь требуется осмотр и консультация нескольких специалистов: генетика, офтальмолога, невролога, отоларинголога и педиатра. При этом врачи внимательно изучают семейный анамнез и учитывают последовательность развития клинической картины, период дебютных симптомов болезни Краббе. Для подтверждения диагноза назначают ряд диагностических процедур:
В процессе обследования болезнь Краббе дифференцируют от менингита, столбняка, гидроцефалии и других патологий, схожих по клиническим проявлениям. Кроме того, сегодня есть возможность пренатальный, специально разработанной ДНК-диагностики.
Чтобы получить более подробную информацию или консультацию специалиста по орфанным заболеваниям, заполните все поля формы. Наши консультанты будут рады Вам помочь.
Формы
В зависимости от периода возникновения симптомов, глобоидно-клеточную лейкодистрофию разделяют на 4 формы: инфантильную (с 3 до 6 месяцев), позднюю инфантильную (с 6 месяцев до 1,5 лет), а также ювенильную (с 4 до 12 лет) и взрослую, когда клиническая картина начинает проявляться у подростков 16 лет и старше.
Раннее начало болезни Краббе — включает инфантильную и позднюю инфантильную форму заболевания, дебютирует у детей от 3-х до 18 месяцев, характеризуется прогрессивным клиническим течением. В 85 % случаев встречается инфантильная форма болезни Краббе. Раннее появление симптоматики способствует быстрому развитию заболевания, что может вызывать серьезные осложнения.
Болезнь Краббе с поздней стадией — объединяет ювенальную и взрослую форму, отличается медленным развитием. На поздней стадии состояние пациентов значительно ухудшается, вплоть до инвалидизации. По сравнению с взрослой формой глобоидно-клеточной лейкодистрофии, ювенальная форма встречается чаще.
Лечение болезни Краббе
Методов для эффективного излечения болезни Краббе на сегодняшний день не существует. В основном врачи проводят курсы симптоматического лечения, включающего применение противосудорожных препаратов, дегидратационную терапию. Также дети нередко живут благодаря аппарату искусственной вентиляции лёгких.
Единственным вариантом для увеличения продолжительности жизни — трансплантация донорского костного мозга или пуповинной крови. Данный метод не дает возможности устранить возникшие поражения ЦНС, но позволяет нормализовать метаболизм, улучшить качество жизни и замедлить прогрессирование болезни Краббе. При этом очень важно выполнить трансплантацию пуповинной крови или пересадку костного мозга как можно раньше, до возникновения выраженных неврологических нарушений. Суть в том, что процесс нормализации функционирования миелина после пересадки донорских клеток может длиться от 1 до 2 лет. В течение этого времени прогрессирование болезни Краббе в большинстве случаев продолжается. Поэтому, даже после успешной трансплантации может наступить тяжелая инвалидизация или гибель пациента. Шансы на благоприятный результат увеличивает пересадка донорского материала с очень ранним началом болезни Краббе до появления явных симптомов, а также в случае медленно прогрессирующего клинического течения.
Кроме того, аллогенная трансплантация может привести к инфекционным осложнениям, отторжению донорского материала на фоне иммунного конфликта между клетками донора и реципиента. В настоящее время во многих ведущих клиниках мира по новым методам лечения болезни Краббе проводятся экспериментальные научно-медицинские разработки.
Прогноз заболевания и профилактика
Прогноз при болезни Краббе — неблагоприятный, особенно при ранней форме патологического процесса и быстром прогрессировании симптоматики. На поздней стадии заболевания дети часто становятся инвалидами, прикованными к постели, после чего впадают в вегетативное состояние. В младенчестве большинство детей погибают в течение 1,5-2 лет. В случае своевременного проведения трансплантации возможно сохранение интеллектуальных и двигательных способностей. С целью профилактики рекомендована консультация генетика тем семьям, в которых были дети с диагнозом лейкодистрофии или болезни Краббе.
Если вам необходима консультация специалиста по орфанным заболеваниям, заполнив все поля формы, и наши консультанты будут рады Вам помочь.
Болезнь Краббе: причины, симптомы и методы лечения
Лекарства от болезни Краббе не существует, терапия проводится в основном для поддержания состояния пациента. Однако исследования показали эффективность трансплантации стволовых клеток младенцам, которым была проведена операция до появления первых симптомов.
Симптомы болезни Краббе
В большинстве случаев признаки и симптомы болезни Краббе проявляются в течение первых 2-5 месяцев жизни.
Младенцы
Общие признаки и симптомы на ранних стадиях заболевания включают в себя:
По мере прогрессирования заболевания
Признаки и симптомы становятся все более выраженными со временем. Они могут включать в себя:
Дети старшего возраста и взрослые
Когда болезнь Краббе развивается позже в детстве или во взрослом возрасте, признаки и симптомы могут сильно варьироваться. Они могут включать в себя:
Как правило, чем моложе возраст, в котором возникает глобоидно-клеточная лейкодистрофия, тем быстрее болезнь прогрессирует и тем более вероятен летальный исход.
У некоторых людей, у кого заболевание было диагностировано в подростковом или взрослом возрасте, в основном наблюдается только мышечная слабость, и нет никакого ухудшения мыслительных навыков.
Когда следует обратиться к врачу?
Ранние признаки болезни Краббе в младенчестве могут указывать на любое заболевание или проблемы со здоровьем. Именно поэтому важно получить быстрый и точный диагноз.
Симптомы, чаще всего связанные с более старшими детьми и взрослыми, также не являются специфичными для болезни Краббе и требуют своевременной диагностики.
Причины болезни Краббе
В случае с глобоидно-клеточной лейкодистрофией две мутировавшие копии определенного гена приводят к незначительному или полному отсутствию продукции фермента, называемого галактоцереброзидазой (GALC). Он отвечает за расщепление определенных веществ в центре рециркуляции клетки (лизосоме).
При болезни Краббе недостаток ферментов GALC приводит к накоплению определенных типов жиров, называемых галактолипидами. Они обычно существуют в клетках, производящих и поддерживающих защитное покрытие нервных клеток (миелин). Однако обилие галактолипидов оказывает токсическое действие, приводящее к саморазрушению миелинообразующих клеток.
Потеря миелина (демиелинизация) мешает нервным клеткам посылать и получать сообщения.
Фактор риска
Мутация гена, связанная с болезнью Краббе, вызывает заболевание только в случае наследования двух мутировавших копий гена. В этом случае говорят про аутосомно-рецессивное расстройство.
Если у каждого родителя есть одна мутировавшая копия гена, то риск для ребенка будет следующим:
Именно поэтому, если в паре оба родителя являются носителями мутации гена GALC, может потребоваться пренатальный генетический тест для понимания риска рождения ребенка с болезнью Краббе.
Осложнения, вызванные болезнью Краббе
У детей с прогрессирующей болезнью Краббе может развиться целый ряд осложнений, включая инфекции и респираторные заболевания. На поздних стадиях заболевания ребенок становится недееспособным, прикованным к постели и в конце концов впадает в вегетативное состояние.
Большинство детей, у которых развивается болезнь Краббе в младенчестве, умирают до 2 лет, чаще всего от дыхательной недостаточности или осложнений неподвижности и заметно сниженного мышечного тонуса.
Дети, у которых болезнь развивается позже, могут иметь несколько большую продолжительность жизни, обычно между двумя и семью годами после постановки диагноза.
Диагностика болезни Краббе
Диагностика болезни Краббе основывается на серии тестов, которые могут включать в себя следующее.
Для оценки уровня активности фермента GALC используется образец крови. Очень низкий или вообще отсутствующий показатель может указывать на болезнь Краббе. Однако не всегда низкая активность GALC означает, что состояние будет прогрессировать.
Для обнаружения потери миелина в пораженных областях мозга врач может назначить один или несколько тестов визуализации, среди которых МРТ и КТ.
Исследование нервной проводимости оценивает скорость, с которой нервы передают сигнал — по существу, как быстро они могут отправить сообщение. Специальное устройство измеряет время, необходимое электрическому импульсу для перемещения из одной точки тела в другую. При нарушении функции миелина нервная проводимость замедляется.
Для подтверждения диагноза используется генетический тест, который также поможет определить ожидаемое течение заболевания.
Начальный скрининговый тест измеряет активность фермента GALC. Если обнаруживается низкая активность фермента, проводятся последующие GALC-тесты и генетические тесты.
Исследования, проведенные на сегодняшний день, показывают, что выявление маркеров болезни Краббе до появления симптомов может создать уникальное окно для лечения.
Процедура лечения, называемая трансплантацией стволовых клеток, может улучшить течение глобоидно-клеточной лейкодистрофии при проведении в первые недели жизни.
Лечение болезни Краббе
Для младенцев, у которых уже развились симптомы болезни Краббе, в настоящее время не существует лечения, которое могло бы изменить течение состояния. Терапия, таким образом, фокусируется на управлении симптомами и оказании поддерживающей помощи.
Мероприятия могут включать в себя:
Мероприятия для детей старшего возраста или взрослых с менее тяжелыми формами заболевания могут включать в себя:
Современные данные свидетельствуют о том, что трансплантация стволовых клеток наиболее эффективна, когда она проведена до достижения ребенком двухнедельного возраста. Исследования показали, что у малышей с предсимптомной стадией заболевания, прошедших трансплантацию стволовых клеток, возможно более медленное прогрессирование заболевания и улучшение качества и продолжительности жизни.
Однако у младенцев, перенесших трансплантацию стволовых клеток до появления симптомов заболевания, все еще развиваются значительные трудности с речью, ходьбой и другими двигательными навыками в детстве.